A perda de massa magra com as Canetas Emagrecedoras pode ser [1]
- Mal adaptativa: ou seja, afeta negativamente a saúde ou a função muscular,
- Adaptativa: ou seja, uma resposta fisiológica à perda de peso que mantém ou afeta minimamente a saúde ou a função muscular ou
- Potencializada: ou seja, melhora a saúde ou a função muscular após o tratamento.
Em uma revisão sistemática, a proporção de perda de peso proveniente da massa magra para perda de peso dietética, comportamental e farmacológica (26 coortes) variou de 5,9% a 26,1%, e o efeito da perda de peso cirúrgica (29 coortes) de 19,2% a 23,6% [2].
Em uma revisão sistemática e meta-análise mais recente, a cirurgia bariátrica (10 estudos envolvendo 301 pacientes) resultou em redução do índice de massa corporal (média de -10,8 kg/m²) e da massa magra (média de -7,4 kg), enquanto a força de preensão manual foi inalterada [3].
Outra revisão sistemática dos efeitos dos agonistas do receptor de GLP-1 e dos inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 em humanos relatou que 20% a 50% da perda de peso total foi de massa magra, com resultados semelhantes tanto para os agonistas do receptor de GLP-1 quanto para os inibidores do cotransportador de sódio-glicose [4].
Reduções na massa magra foram relatadas nos ensaios de registro para a classe de medicamentos GLP-1 RA (Tabela 1 e Figura 1). A semaglutida foi associada à perda de
massa magra de até 40% da perda de peso total [5] e a liraglutida com até 60% [6].
No estudo STEP 1 (STEP 1: Estudo de Pesquisa Investigando a Eficácia da Semaglutida em Pessoas Com Sobrepeso ou Obesidade), avaliando a semaglutida, a massa magra foi reduzida em −6,92 kg (corrigido pelo placebo −5,44 kg) com uma redução de peso de −15,2
kg (corrigido pelo placebo −12,7 kg), resultando em uma fração de peso perdido de massa magra de 45,5% [7].
A massa magra foi reduzida em −5,26 kg (corrigido pelo placebo −3,43 kg) em relação ao valor basal com uma redução de peso de −15,3 kg (corrigido pelo placebo −12,7 kg), resultando em uma fração de peso perdido da massa magra de 34,3%, no SURMOUNT-1 (Estudo de Tirzepatida em Participantes com Obesidade ou Sobrepeso), avaliando a tirzepatida [8].
Em um subestudo do SUSTAIN 8 (Eficácia e Segurança da Semaglutida versus Canagliflozina como Terapia Adicional à Metformina em Indivíduos com Diabetes Tipo 2) pacientes com diabetes tipo 2 apresentaram uma redução de massa magra de −2,3 kg com uma redução de peso de −5,3 kg, resultando em uma fração de peso perdido da massa magra de 43,4%, mas a massa magra como proporção do total (magra + gordura) aumentou 1,2% em relação ao valor basal [5].
No entanto, um estudo comparando semaglutida 1 mg e tirzepatida com placebo em pacientes com diabetes tipo 2 mostrou reduções de massa magra de ≈15% ou menos do peso total perdido em todos os grupos [9].
Outros estudos não mostram perda exagerada de massa magra com o tratamento com agonistas do receptor de GLP-1 [10,11].
Existem várias razões potenciais para a heterogeneidade relatada efeitos dos agonistas do receptor de GLP-1 sobre alterações na massa magra em ensaios clínicos. Isso inclui os efeitos fisiológicos específicos e individuais de diferentes moléculas, heterogeneidade na dosagem levando a diferentes cinéticas de perda de peso, duração variável dos estudos, heterogeneidade metodológica e viés nas avaliações de massa magra, diferentes populações de pacientes (por exemplo, com ou sem diabetes) e diferentes intervenções no estilo de vida concomitantemente prescritas com a intervenção farmacológica. Além disso, as alterações na massa magra como resposta à perda de peso podem diferir entre os grupos, com efeitos heterogêneos com base em idade, sexo, raça ou etnia.
De acordo com as diretrizes da FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA) para avaliação de terapias de controle de peso, os únicos desfechos primários de eficácia aceitáveis para ensaios clínicos de medicamentos para perda de peso são aqueles diretamente relacionados a mudanças no peso corporal. As métricas de composição corporal, por outro lado, são consideradas desfechos de segurança, que exigem coortes muito menores para testes. A FDA sugere que apenas uma fração dos participantes em ensaios de fase III deve ser submetida à avaliação da composição corporal e não exige testes de função muscular, mobilidade ou força. As investigações sobre mudanças na composição corporal com o uso de agonistas do receptor de GLP-1 são, portanto, limitadas e provavelmente com poder estatístico insuficiente, e o efeito na saúde e função muscular é em grande parte desconhecido.
Em última análise, a principal preocupação ao monitorar as mudanças na composição corporal induzidas pela perda de peso é garantir a manutenção ou melhora da saúde muscular. No entanto, entender os efeitos na saúde muscular de um paciente a partir de uma avaliação da massa magra é um desafio, pois a massa magra não caracteriza com precisão a massa muscular, nem pode ser usada para avaliar mudanças na composição ou função muscular. Utilizar a massa magra para avaliar mudanças em estudos sobre obesidade é ainda mais desafiador, visto que pesquisas demonstraram que a correlação entre massa magra e peso corporal varia muito entre os indivíduos [12].
Além disso, até 15% do tecido adiposo pode ser composto por massa magra, o que significa que uma grande perda de tecido adiposo pode contribuir significativamente (e de forma variável) para a perda geral de massa magra e refletir de forma imprecisa as mudanças na massa muscular em ensaios de perda de peso [12,13].
Uma revisão aprofundada sobre a amplamente citada “regra de um quarto de massa magra” (que afirma que a perda de peso deve ser de um quarto de massa magra) concluiu que a regra é, na melhor das hipóteses, uma aproximação com base mecanística limitada.
Esta afirmação, juntamente com os resultados variáveis do efeito na massa magra de diferentes intervenções para obesidade (Figura 1), deixa-nos sem uma referência adequada do que deve ser considerado uma quantidade clinicamente importante de perda de massa magra durante a perda de peso [14].
Figura 1. relação entre a porcentagem de perda de peso e a porcentagem de perda de massa magra resultante de intervenção Dietética, terapia com agonistas do GLP-1 ou agonistas do GLP-1/GIP, ou Cirurgia Bariátrica, em vários estudos.
SARCOPENIA, OBESIDADE E PERDA DE PESO
A temida complicação da perda de massa muscular, força e função é denominada sarcopenia. A sarcopenia é frequentemente exacerbada por comorbidades crônicas (por exemplo, doenças cardiovasculares, doença renal crônica, câncer) e associada a uma progressão mais rápida da doença, maior risco de morte e quedas, e redução da qualidade de vida. Portanto, manter a saúde muscular é de suma importância para manter a função física em pessoas com sobrepeso ou obesidade que desejam pelo menos uma perda de peso modesta. Indivíduos com maior risco de sarcopenia e redução da função relacionada à perda
de massa muscular com a redução de peso incluem aqueles que são pré-frágeis (ou seja, com risco de desenvolver fragilidade e complicações associadas) ao iniciar o tratamento, incluindo aqueles com estilo de vida sedentário, dieta com baixo conteúdo nutricional e idade avançada.
Variáveis como essas podem influenciar a seleção de candidatos adequados para terapias de perda de peso, como com agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs), visto que mesmo que a perda muscular seja proporcional e adaptativa à perda de peso corporal, o risco de sarcopenia clinicamente significativa e comprometimento da função muscular é maior nesses indivíduos na linha de base.
Todos os grupos de trabalho regionais sobre a definição de sarcopenia passaram de recomendar o uso da massa magra apenas para adicionar força e função muscular, e para mudar o foco da definição da massa magra para força e função muscular.
O Consórcio de Definições e Resultados da Sarcopenia foi ainda mais longe, afirmando em sua declaração de posicionamento que “a massa magra medida por absorciometria de raios X de dupla energia não deve ser incluída na definição de sarcopenia”. A razão para a mudança de foco é a heterogeneidade na associação da massa magra com o risco de mortalidade, função muscular e limitações de mobilidade. Alguns estudos sugerem que o valor preditivo da massa magra é limitado e que o foco deve ser na força e função muscular, enquanto outros reconhecem uma ligação entre a quantidade de tecido muscular ativo e desfechos adversos, mas observam que essa relação é obscurecida pelo fato de a massa magra ser muito influenciada e não medir com precisão a massa muscular.
Embora não haja consenso sobre a definição de sarcopenia, a área está ainda mais longe de definir e compreender a obesidade sarcopênica. Dependendo da definição aplicada, a prevalência de obesidade sarcopênica pode variar em um fator de 19 para homens (4,4% a 83,7%) e 26 para mulheres (3,6% a 94,0%) na mesma coorte.
Durante o ganho de peso, a quantidade de músculo pode aumentar para compensar o maior tamanho corporal e, consequentemente, pessoas com obesidade podem não atingir (ou podem atingir muito mais tarde) o limiar para sarcopenia à medida que envelhecem.
Portanto, a Sociedade Europeia de Nutrição Clínica e Metabolismo e a Associação Europeia para o Estudo da Obesidade apoiam a necessidade de um conceito de “massa muscular relativa ou adequada” para melhor descrever a obesidade sarcopênica.
De fato, uma das principais razões para a variação na prevalência de obesidade sarcopênica é o método de ajuste da quantidade de músculo ao tamanho corporal. Ajustes comumente usados (divisão por altura, peso ou índice de massa corporal) mostraram-se ineficazes. e levam à subestimação ou superestimação da sarcopenia na obesidade (Figura 2).
Figura 2. Uma paciente tratada com liraglutida combinada com uma intervenção no estilo de vida ilustra os desafios na interpretação da alteração da quantidade muscular durante a perda de peso causada por diferentes normalizações do tamanho corporal.
Um exemplo de caso de uma mulher tratada com liraglutida combinada com uma intervenção no estilo de vida que alcançou uma redução de peso corporal de 13,3 kg (13,7%) e perda de 0,54 litros (5,7%) de volume muscular da coxa, correspondendo a uma pequena diminuição de −0,08 DP no z escore do volume muscular (de −1,29 para −1,37 DP). Primeiramente, a avaliação da alteração da quantidade muscular em relação à perda de peso sem qualquer ajuste (painel superior esquerdo) leva à conclusão
de que ela tinha quantidade muscular média no início do estudo e que houve redução da quantidade muscular com o tratamento, caminhando assim para um estado sarcopênico.
No entanto, sua trajetória parece estar de acordo com a conhecida associação entre peso corporal e quantidade muscular. Em segundo lugar, a avaliação da alteração na quantidade muscular em relação à perda de peso, aplicando um ajuste para o tamanho corporal por meio da divisão pela altura² (como comumente recomendado nas definições de sarcopenia; painel superior direito), leva à conclusão de que ela tinha baixa quantidade muscular na linha de base (<−1 DP) e reduziu a quantidade muscular com o tratamento, aproximando-se, portanto, de um estado sarcopênico e ficando abaixo do limiar para sarcopenia com esse ajuste para o tamanho corporal. No entanto, assim como a conclusão baseada na quantidade muscular sem qualquer ajuste, sua trajetória parece estar de acordo com a conhecida associação entre peso corporal e quantidade muscular. Em terceiro lugar, a avaliação da alteração na quantidade muscular em relação à perda de peso, aplicando um ajuste para o tamanho corporal por meio da divisão pelo peso corporal (como comumente relatado em ensaios de perda de peso; painel inferior esquerdo), leva à conclusão de que ela tinha uma quantidade média de massa muscular na linha de base e aumentou a quantidade muscular com o tratamento, afastando-se, portanto, de um estado sarcopênico. Por fim, a avaliação da alteração na quantidade de massa muscular em relação à perda de peso, aplicando um ajuste para o tamanho corporal por meio da divisão pelo índice de massa corporal (como sugerido pela Fundação para os Institutos Nacionais de Saúde [FNIH]; painel inferior direito), leva à conclusão de que ela tinha uma quantidade de massa muscular acima da média na linha de base (≈+1 DP) e aumentou com o tratamento, afastando-se, assim, de um estado sarcopênico. As curvas mostram a associação entre cada medida de quantidade de massa muscular e o peso com base nos dados do UK Biobank. *Limiares traduzidos da massa magra apendicular por absorciometria de raios X de dupla energia para o volume muscular da coxa por ressonância magnética usando regressão linear específica para o sexo. EWGSOP2: Grupo de Trabalho Europeu para Sarcopenia em Idosos 2.
Portanto, esses diferentes métodos de ajuste podem resultar em conclusões opostas (aumento versus diminuição) da mudança na quantidade muscular de um indivíduo durante a perda de peso. Portanto, sem o ajuste adequado do tamanho corporal, é difícil tirar conclusões ou definir pontos finais do que é uma redução adequada. (ou excessiva) da quantidade muscular durante a perda de peso.
UMA DESCRIÇÃO MELHORADA DA SAÚDE MUSCULAR: Z ESCORE DO VOLUME MUSCULAR E INFILTRAÇÃO DE GORDURA MUSCULAR
Para descrever com mais precisão a “massa muscular adequada” dentro da obesidade e fornecer uma medida da quantidade de músculo que não seja influenciada pelo tamanho corporal do indivíduo (como massa muscular dividida pela altura, peso ou índice de massa corporal), uma medida personalizada de sexo, altura, peso e ou índice de massa corporal), um Z escore de volume muscular personalizado, invariante a sexo, altura, peso e índice de massa corporal, foi sugerido. Esse escore mede em número de desvios padrão da média de um grupo pareado e descreve o quanto o indivíduo está se desviando do que é esperado para pessoas do mesmo sexo e tamanho corporal. Um valor igual a 0 indica um volume muscular conforme o esperado, dado o sexo e o tamanho corporal; um valor negativo indica menos, e um valor positivo indica mais do que o esperado. Observar um escore z constante (nenhuma alteração) após o tratamento significa que o paciente apresentou o mesmo desvio (se houver) do volume muscular esperado antes e depois da intervenção, independentemente da alteração de peso (Figura 3). O z escore do volume muscular melhora a associação com a função e mobilidade muscular e está associado à menor morbidade e mortalidade.
Com exames de imagem mais avançados (ressonância magnética [RM] ou tomografia computadorizada), podem ser obtidas medições precisas de gordura muscular (indicando a qualidade muscular).
A gordura muscular tornou-se de interesse inicialmente em estudos de distrofias musculares, onde as relações entre a composição muscular baseada em ressonância magnética com a força muscular e a função de mobilidade foram extensivamente investigadas.60 Devido à grande variabilidade e aos desafios associados à padronização de testes funcionais, a área está agora caminhando para o uso de medidas de ressonância magnética de alta precisão como desfechos primários para a eficácia do tratamento.
Embora a gordura muscular seja menos explorada fora do campo dos distúrbios neuromusculares, as associações relatadas indicam uma ligação mais forte da gordura muscular com desfechos adversos, em comparação com a quantidade muscular. No entanto, a quantidade muscular e a gordura muscular apresentam correlação fraca e parecem representar dois processos biológicos diferentes envolvidos na perda muscular. Portanto, uma avaliação combinada fornece uma descrição mais completa da saúde muscular, que demonstrou melhorar o desempenho na identificação de indivíduos de alto risco.
COMPOSIÇÃO MUSCULAR E TERAPIAS BASEADAS EM GLP-1
Estudos recentes com liraglutida e tirzepatida utilizaram ressonância magnética para quantificação da composição muscular e avaliaram alterações no z escore do volume muscular e na infiltração de gordura muscular.
Ambos os estudos relataram reduções no volume muscular em consonância com o esperado, levando-se em consideração o envelhecimento, o estado da doença e a perda de peso alcançada (Figura 3) e (Tabela 2). As alterações no z escore do volume muscular foram
semelhantes para liraglutida e tirzepatida 5 mg, onde magnitudes semelhantes de perda de peso foram observadas. A tirzepatida 10 e 15 mg apresentou maior perda de peso e, consequentemente, maiores reduções no z escore do volume muscular (embora apenas
significativamente maiores do que o previsto para a dose de 15 mg).
Além disso, ambos os estudos relataram uma redução na infiltração de gordura muscular (Tabela 2), oposta ao efeito do envelhecimento (variação anualizada da infiltração de gordura muscular no UK Biobank, média [DP] +0,11 [0,17] pontos percentuais).
A “massa muscular absoluta” refere-se ao tecido muscular esquelético total e é normalmente medida por meio de técnicas baseadas em ressonância magnética, enquanto a massa magra engloba todos os componentes não adiposos do corpo, incluindo músculos, ossos, tecido conjuntivo, órgãos e água. Em ensaios clínicos randomizados e meta-análises , as reduções na massa magra com a terapia com agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RA) geralmente representam aproximadamente 12% a 40% da perda de peso total, com muitos estudos relatando valores próximos ao limite inferior dessa faixa. As reduções na massa muscular absoluta parecem ser menores com a liraglutida ; reduções maiores foram observadas com a semaglutida e a tirzepatida . É importante ressaltar que essas alterações parecem ser consistentes com as respostas fisiológicas esperadas à perda de peso e não excedem o declínio muscular relacionado à idade quando ajustado pela magnitude da redução de peso .
Diversos estudos demonstram que os agonistas do receptor de GLP-1 preservam ou melhoram a qualidade muscular, [20] apesar de reduções modestas no volume muscular absoluto, principalmente por meio da redução da miosteatose e do aumento da eficiência metabólica.
Do ponto de vista funcional, as evidências disponíveis ainda são limitadas, mas dados de estudos pré-clínicos e ensaios clínicos sugerem que a força muscular e o desempenho físico são amplamente preservados durante a terapia com agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RA). Meta-análises que avaliaram a força de preensão manual, a capacidade funcional e a aptidão cardiorrespiratória não identificaram comprometimentos clinicamente significativos, corroborando a hipótese de que as melhorias na composição muscular compensam as modestas reduções de massa . Isso é particularmente relevante para indivíduos com diabetes tipo 2 , nos quais a sarcopenia e a função muscular comprometida contribuem para quedas, fraturas e incapacidade. No entanto, estudos clínicos adicionais são necessários para confirmar esses achados.
IMPLICAÇÕES DAS TERAPIAS BASEADAS EM GLP-1 PARA A SAÚDE MUSCULAR
A perda de peso resultante de mudanças na dieta, farmacoterapia, cirurgia ou doença normalmente atinge um platô. Além disso, uma parte substancial do peso perdido geralmente é recuperado após 1 ano, e a maioria dos pacientes recupera a maior parte do
peso perdido após 5 anos.
Uma das principais razões é o controle homeostático do peso corporal, que leva à redução do gasto energético com a perda de peso. Em grande parte, a redução da massa muscular contribui para essa adaptação, pois cada quilograma de massa muscular perdido reduz o gasto energético em repouso em aproximadamente 13 kcal/dia. Isso contrasta fortemente com a quantidade contribuída por cada quilograma de massa gorda (aproximadamente 4 kcal/dia).
A perda de peso também reduz a massa de outros órgãos, como fígado, coração e rins, para os quais a taxa metabólica basal é várias vezes maior do que a do músculo esquelético. As alterações na massa total dos tecidos (massa magra + massa gorda + massa dos órgãos) durante a perda de peso representam 60% da redução na taxa metabólica basal. Os 40% restantes são atribuíveis ao aumento da eficiência energética (chamada adaptação metabólica ou termogênese adaptativa). Portanto, um dos objetivos da perda de peso deve ser manter ou aumentar a massa muscular. Isso pode ser alcançado pelo aumento da atividade física durante a perda de peso. A atividade física pode ter um papel direto na manutenção da função muscular e na melhora da sensibilidade à insulina.
Faltam dados comparando os efeitos das terapias baseadas em GLP-1 com e sem programas de exercícios estruturados sobre as alterações na composição corporal. No entanto, evidências de intervenções comparáveis para o tratamento da obesidade sugerem que a atividade física sozinha pode não proteger totalmente contra a redução da massa magra. Mesmo assim, a perda de peso induzida por restrição alimentar, bem como pela cirurgia bariátrica, demonstrou melhorar a qualidade muscular, incluindo a respiração mitocondrial, o condicionamento cardiorrespiratório e a sensibilidade à insulina.
Compreender melhor como a atividade física e o exercício podem afetar a relação entre a terapia com agonistas do receptor de GLP-1 e a saúde muscular no contexto da perda de peso é uma importante área de pesquisa futura.
Outra intervenção para minimizar a redução da massa magra induzida pela perda de peso é um aumento moderado na ingestão de proteínas.
Contrariamente à antiga suposição de que existe um limite superior para a incorporação de proteínas no músculo esquelético após o exercício, dados recentes sugerem que isso pode não ser verdade e que quanto mais proteína se consome, mais proteína é incorporada ao músculo esquelético [15].
No entanto, estudos comparativos mostraram que uma ingestão de 0,8 g de proteína por kg/dia, comparada com 1,2 g de proteína por kg/dia durante uma dieta hipocalórica, impediu as melhorias induzidas pela perda de peso na sinalização da insulina muscular e na captação de glicose estimulada pela insulina, adaptações ao estresse oxidativo e vias de biologia estrutural celular. Não está claro se esse efeito pode ser atenuado com exercícios físicos durante uma dieta hipocalórica.
Assim, o aumento da ingestão de proteínas parece especialmente importante para tratamentos baseados em GLP-1, pois pode haver uma mudança nas preferências alimentares em direção a uma menor ingestão de proteínas de alta qualidade nutricional em comparação com uma dieta padrão com restrição calórica.
Embora tanto o exercício de resistência quanto o de força ajudem a preservar a massa muscular durante a perda de peso, o exercício de força também melhora a força muscular [16].
No entanto, o início ou agravamento da fadiga associada ao tratamento com GLP-1 pode reduzir a capacidade dos pacientes de realizar atividade física adequada durante a perda de peso, o que pode ter implicações para a preservação da massa muscular. A fadiga com o uso de GLP-1 tem sido discutida de forma anedótica nas redes sociais e é relatada como um evento adverso em ensaios clínicos com GLP-1, com uma frequência superior a 0,4%, embora sua causa não seja totalmente compreendida e a ocorrência de fadiga no contexto da vida real não seja bem estudada [17].
Diversos tratamentos farmacológicos para manter ou melhorar a massa muscular estão em desenvolvimento e as futuras direções podem levar a uma combinação dessas moléculas com terapias baseadas em GLP-1.
Um dos meios mais antigos de aumentar a massa muscular é o hormônio do crescimento (GH). O GH recombinante tem sido usado em obesidade com baixos níveis de GH. Nessa condição, reduz apenas modestamente o peso corporal, mas melhora a composição corporal. Na cirurgia bariátrica, o GH retarda a perda pós-operatória de massa muscular. O hormônio liberador de GH recombinante também tem sido considerado para a manutenção da massa muscular, embora em outras condições. O GHRH recombinante tem sido usado na lipodistrofia associada à infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e à terapia antirretroviral altamente ativa. O hormônio liberador de GH aumenta a liberação de GH endógeno e do fator de crescimento semelhante à insulina-1. O tratamento com hormônio liberador de GH reduz a massa de tecido adiposo visceral e aumenta a massa magra.
No entanto, os medicamentos relacionados ao GH são caros e têm efeitos colaterais consideráveis associados ao tratamento, incluindo artralgias, mialgias, edema periférico, resistência à insulina e diabetes tipo 2. Assim sendo, podem não ser ideais para pacientes com obesidade e diabetes que recebem terapia baseada em GLP-1. Também não está claro se a reposição de GH a longo prazo na ausência de deficiência de GH é segura.
Outros alvos para a saúde muscular incluem o receptor de activina tipo II para activina A e miostatina. Ambos peptídeos afetam negativamente a massa e o crescimento muscular, e a deficiência de miostatina resulta em aumentos de massa muscular em animais e humanos.
O bimagrumabe é um anticorpo monoclonal humano que se liga ao receptor de activina tipo
II, impedindo a ação dos ligantes naturais. Estudos recentes em pacientes com obesidade e diabetes tipo 2 mostraram que, embora o anticorpo tenha levado a uma perda de peso líquida de apenas 6,5% após 48 semanas, ele aumentou a massa magra em 3,6% e diminuiu a massa gorda em 20,5%, sem diferença na ingestão alimentar [18]. Além disso, um estudo com semaglutida combinada com trevogrumab (antimiostatina) e garetosmab (antiactivina A) em primatas com obesidade mostrou grande perda de massa gorda com aumento da massa magra [19]. Outros alvos, como a urocortina 2 e a urocortina 3, estão em desenvolvimento em modelos pré-clínicos.
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