Temos observado pacientes que não emagrecem suficientemente com as canetas emagrecedoras. Isso não é comum, mas oode ocorrer.
Gene PAM:
Uma explicação é o agora tão falado gene PAM. O gene PAM codifica a única enzima responsável pela amidação de hormônios bioativos, incluindo o GLP-1, e abriga dois alelos hipomórficos de risco para Diabetes mellitus tipo 2 (p.D563G e p.S539W).
Um estudo publicado em 2026 demosntrou que pacientes portadores dos alelos p.S539W e p.D563G apresentaram reduções de 52% e 20%, respectivamente, na atividade sérica de amidação da PAM. Tanto os portadores humanos quanto os camundongos knockout para o PAM exibiram níveis elevados de GLP-1 circulante; no entanto, os portadores do alelo p.S539W mostraram uma redução de 18% na sensibilidade endógena ao GLP-1. Os camundongos PAM KO apresentaram esvaziamento gástrico acelerado e refratário à exendina-4, além de sinalização de cAMP prejudicada a jusante do receptor de GLP-1 no piloro.
Nesta meta-análise clínica, os portadores da variante p.S539W apresentaram uma redução da HbA1c significativamente atenuada após a terapia com agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RA) (− 0,69% vs. − 1,24% nos não portadores; p = 0,025), representando uma perda relativa de 44% no benefício glicêmico; apenas 11,5% dos portadores atingiram HbA1c < 7%, em comparação com 25,3% dos não portadores. Não foram observadas diferenças na resposta a sulfonilureias, metformina ou inibidores da DPP-4.
Assim, os pesquisadores da Universidade de Oxford, Inglaterra, concluíram que os alelos de risco para diabetes tipo 2 (DM2) no gene PAM (que codifica a enzima amidante) com função reduzida (hipomórficos) diminuem a atividade da enzima amidante, elevam os níveis circulantes de GLP-1 e prejudicam a sinalização pós-receptor do GLP-1, culminando em uma redução seletiva e clinicamente relevante da eficácia dos GLP-1RA.
Os portadores dessa variante, que representam aproximadamente 10% da população, paradoxalmente apresentam níveis mais elevados de GLP-1, que, no entanto, sinalizam com menor eficácia.
Esses achados estabelecem o genótipo PAM como um novo determinante farmacogenômico da resposta aos GLP-1RA, apoiando sua incorporação em estratégias de medicina de precisão para otimizar a escolha do medicamento no manejo do DM2.
Anticorpos:
Os anticorpos são a outra forma clássica pela qual um medicamento peptídico pode falhar. No caso dos anticorpos, o sistema imunológico reconhece esse agente estranho e o neutraliza. Mas isso tem pouca relevância prática para os GLP-1 que prescrevemos hoje.
Os agentes mais antigos à base de exendina, como a exenatida (Byetta), eram muito mais imunogênicos . Mas os análogos humanos modernos foram desenvolvidos para imitar o GLP-1 nativo e, portanto, evitam a neutralização imunológica. Os dados comprovam isso: anticorpos aparecem em cerca de metade dos pacientes que usam tirzepatida e não têm significado clínico nos resultados. Anticorpos contra medicamentos são reais, mas quase não têm influência sobre o paciente que está à sua frente.
Parei de Emagrecer: plateau
Até mesmo o platô na perda de peso é uma armadilha. O achatamento da curva de resposta à perda de peso por volta de 60 a 72 semanas não significa que o medicamento parou de funcionar. É o corpo defendendo um ponto de equilíbrio. E o sinal revelador é o que acontece quando você para de tomar o medicamento: o peso retorna, prova de que a doença estava sendo controlada, não curada. Um platô significa que o medicamento está funcionando.
FONTE:
1. Umapathysivam MM, Araldi E, Hastoy B et al. Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Med 2026;18, 40.
2. Alber M. Most ‘GLP-1 Nonresponders’ Never Get a Fair Shot. Medscape Gastroenterology 2026.
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