RESUMO DO ESTUDO SYNCHRONIZE-1
RESUMO: A survodutida mostrou eficácia comparável ao Wegovy (semaglutida) em perda de peso, com benefício adicional na redução de gordura no fígado e visceral — o que a coloca como forte candidata para obesidade e MASH (esteato-hepatite).
DIFERENCIAL: O agonismo ao glucagon acelera o gasto energético e queima de gordura hepática — algo que agonistas GLP-1 puros não fazem. Isso explica a perda de gordura visceral e hepática mais expressiva.
Desenho do Estudo: estudo de fase 3, com duração de 76 semanas, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, realizado em 116 centros clínicos em 14 países.
Participantes: pelo menos 18 anos de idade, com um IMC de 30 ou superior — ou 27 ou superior com pelo menos uma complicação relacionada à obesidade (hipertensão, dislipidemia, apneia obstrutiva do sono, doença cardiovascular ou disfunção metabólica – esteatohepatite associada [MASH]) — e pelo menos uma tentativa anterior de perda de peso relatada pelo participante sem sucesso.
Critérios de exclusão: mudança no peso corporal de mais de 5% ou tratamento com um medicamento para obesidade nos últimos 3 meses, cirurgia bariátrica prévia ou planejada, um nível de hemoglobina glicada de 6,5% ou superior (≥48 mmol por mol), histórico de diabetes tipo 1 ou tipo 2, tratamento com medicamento hipoglicemiante nos 3 meses anteriores; obesidade decorrente de causa endocrinológica ou genética formalmente diagnosticada; presença de hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg na triagem) ou transtorno de humor não bem controlado (por exemplo, depressão instável); ocorrência de evento cardiovascular nos 3 meses anteriores; ou histórico de pancreatite, carcinoma medular de tireoide ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2.
Randomização (aleatorização) e Tratamento: os participantes foram alocados aleatoriamente, em uma proporção de 1:1:1,
* para receber survodutida em dose ajustada até 3,6 mg,
* survodutida em dose ajustada até 6,0 mg ou
* placebo, administrados por via subcutânea uma vez por semana.
Desfechos: os dois desfechos primários foram a variação percentual do peso corporal e uma redução do peso corporal de pelo menos 5% da linha de base até a semana 76.
Os principais desfechos secundários foram reduções do peso corporal de pelo menos 10%, pelo menos 15% e pelo menos 20% da linha de base até a semana 76; a variação absoluta do peso corporal da linha de base até a semana 76; e a variação na circunferência da cintura, na pressão arterial sistólica e nas pontuações da medida de desfecho relatado pelo paciente sobre comportamento alimentar.
Figura 1. Efeitos da Survodutida no peso corporal.
A figura A mostra a variação percentual do peso corporal da linha de base até a semana 76, derivada de um modelo de análise de covariância para o estimando de regime de tratamento, o qual incorpora os efeitos de qualquer descontinuação precoce do survodutide ou placebo, do uso de medicamentos para obesidade proibidos pelo protocolo e de um período prolongado de escalonamento de dose.
A figura B mostra a variação percentual do peso corporal de acordo com o número de semanas desde a randomização, derivada de uma análise com modelo misto para medidas repetidas, e a porcentagem de participantes que apresentaram redução de peso de pelo menos 5% da linha de base até a semana 76 — ambos para o estimando de eficácia, que representa o efeito hipotético do tratamento caso todos os participantes tivessem aderido ao regime do estudo designado e não tivessem recebido terapia proibida para obesidade, incorporando também os efeitos de qualquer fase prolongada de escalonamento de dose. As barras de erro nas figuras A e B indicam intervalos de confiança de 95%. As amplitudes dos intervalos de confiança na figura B não foram ajustadas para multiplicidade e não devem ser utilizadas para testes de hipóteses.
A figura C mostra as porcentagens de participantes que apresentaram redução de peso de pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15% ou pelo menos 20% da linha de base até a semana 76 para o estimando de regime de tratamento.
Discussão: neste estudo internacional de fase 3, a survodutida — um agonista duplo dos receptores de glucagon e de GLP-1 — associou-se a reduções significativamente maiores do peso corporal em comparação com o placebo ao longo de um período de 76 semanas em adultos com obesidade sem diabetes. As reduções de peso corporal foram acompanhadas por reduções nos fatores de risco cardiometabólico e por melhorias na composição corporal e nos marcadores de saúde hepática.
Limitações do estudo: o presente ensaio tem vários pontos fortes e limitações. Incluiu participantes de vários regiões do mundo, com aproximadamente 32% de os participantes se identificando como não-brancos (embora apenas 7% dos participantes eram negros e 22% eram asiáticos, com algum desequilíbrio entre o julgamento dos grupos). Além disso, 40,6% dos participantes eram homens, e os homens geralmente têm menos peso redução do que mulheres com agonistas do receptor GLP-1.
As limitações incluem a ausência de um comparador ativo, a descontinuação do regime do estudo por uma porcentagem substancial dos participantes (o que muito provavelmente motivou a diferença nos resultados para o estimando do regime de tratamento e o estimando de eficácia) e a exclusão de pessoas com hipertensão não controlada, eventos cardiovasculares recentes ou transtornos de humor não bem controlados (por exemplo, depressão instável). Além disso, a redução de peso no grupo placebo (média de 5,4%) foi muito superior aos 2% a 3% previstos com base em resultados de outros estudos, uma constatação que possivelmente reflete o acesso dos participantes a medicamentos para obesidade aprovados pela FDA ou por outro órgão regulador competente, ou a medicamentos manipulados.
Conclusão: neste estudo, a survodutida administrado uma vez por semana levou a reduções significativamente maiores no peso corporal do que o placebo em adultos com obesidade.
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