Poluição Ambiental e Obesidade

A patogênese da Obesidade e os mecanismos subjacentes são complexos e envolvem componente neuroendócrino, genética, balanço energético, variações do ambiente bioquímico, entre outros.  A obesidade tem sido até comparada ao câncer em termos de distribuição e desenvolvimento tecidual e também tem sido considerada como uma doença.

Um bom exemplo de fatores externos que afetam o desenvolvimento da obesidade é a poluição do ar. De fato, entre os fatores externos interessantes que se mostraram envolvidos na obesidade e que também estão fora do controle dos indivíduos está a poluição do ar. As ligações entre poluição e obesidade têm sido estudadas e apontadas como uma causa de obesidade ou como aumentando o risco de sobrepeso e obesidade. 

A poluição atmosférica inclui componentes como óxidos de azoto, partículas ultrafinas, ozonio, monóxido de carbono e hidrocarbonetos poliaromáticos. 

Há fortes evidências na literatura de que esses poluentes induzem danos ao DNA e a poluição do ar modula tanto a metilação do DNA quanto a marca epigenética. 

O estudo atual sugere o desenvolvimento de medidas mais concretas sobre a profundidade com que os poluentes atmosféricos afetam o desenvolvimento da obesidade e quais os poluentes que têm os impactos mais profundos. 

É de uma importância particular quando se trata – por exemplo – de decidir onde as fábricas devem ser construídas. A questão de saber se as indústrias devem ser responsabilizadas pelos impactos na saúde dos poluentes atmosféricos que produzem em função das concentrações que produzem (estabelecer limites legais de emissão) é outra aplicação importante desta publicação.

Fonte:

Ghanemi A, Yoshioka M, St-Amand J. DNA Damage as aMechanistic Link between AirPollution and Obesity? Medicines 2023,10: 4.

O que traz o Paciente com COVID-19 de volta ao Hospital

 PROBLEMA:

A incidência da COVID LONGA parece estar aumentando, particularmente na população geriátrica.

Recentemente, o estudo e a compreensão das consequências para a saúde a curto e longo prazo da COVID-19 assumiram um papel de primordial importância.  

Sabe-se que a infecção por SARS-CoV-2 causa doença sistêmica com potencial comprometimento dos sistemas respiratório, digestivo, cardiovascular, renal, imunológico e nervoso. 

Um número considerável de pacientes queixa-se de sintomas relacionados à COVID-19 semanas após o início da doença, uma condição descrita como síndrome pós-aguda da COVID-19 ou "COVID longa". 

Em pacientes previamente hospitalizados por COVID-19, o grau de fragilidade basal e comorbidades como insuficiência cardíaca ou insuficiência renal, emergiram como preditores independentes de eventos adversos graves pós-alta que requerem hospitalização. 

Figura 1.Determinantes da reinternação: fatores de risco (vermelho) e fatores de proteção (verde).

Figura 2. Relação entre o escore basal do índice de fragilidade e as chances de evento adverso grave que requer re-hospitalização.

FONTE:

Okoye C et al. Determinants of 1-Year Adverse Event Requiring Re-Hospitalization in COVID-19 Oldest Old Survivors. Geriatrics 2023;8(1):10.

"Pegar" COVID-19 de novo é perigoso ?

Inúmeras evidências sugerem que a primeira infecção por SARS-CoV-2 está associada ao aumento do risco de morte e sequelas nos sistemas pulmonar e de órgãos extrapulmonares. 

No entanto, muitas pessoas em todo o mundo, estão experimentando infecções repetidas pelo SARS-CoV-2.

Neste estudo, usamos o banco de dados eletrônico do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA para saber se a reinfecção por SARS-CoV-2 aumenta os riscos para a saúde associados a uma primeiro pelo vírus.

RESULTADOS:

Houveram 443.588 participantes da coorte sem reinfecção pelo SARS-CoV-2 (apenas uma única infecção por SARS-CoV-2) e 40.947 participantes que tiveram reinfecção (duas ou mais infecções) (Dados Estendidos Fig. 1); 

5.334.729 participantes sem registro de infecção positiva por SARS-CoV-2 estavam no grupo controle não infectado. Entre os que tiveram reincidência, 37.997 (92,8%) pessoas tiveram duas infecções, 2.572 (6,3%) pessoas tiveram três infecções e 378 (0,9%) pessoas tiveram quatro ou mais infecções.

A distribuição mediana do tempo entre a primeira e a segunda infecção foi de 191 dias (intervalo interquartil (IQR) = 127–330) e entre a segunda e a terceira foi de 158 dias (IQR = 115–228). 

Imagem 1. Risco de sequelas em pessoas com reinfecção por SARS-CoV-2 versus ausência de reinfecção.

Neste estudo, demonstramos que, em comparação com pessoas sem reinfecção, as pessoas que tiveram reinfecção exibiram riscos aumentados de morbidade por todas as causas, hospitalização e vários outros desfechos. 

Os riscos foram mais pronunciados na fase aguda, mas persistiram na fase pós-aguda a reinfecção, e os riscos para todas as sequelas ainda eram evidentes aos 6 meses.

Em comparação com os controles não infectados, a avaliação dos riscos cumulativos de infecção repetida mostrou que o risco e a mortalidade por todas as causas aumentaram de forma gradual de acordo com o número de infecções (ou seja, os riscos foram menores em pessoas com uma infecção, aumentaram em pessoas com duas ou mais infecções pelo SARS-CoV 2).

FONTE:

Bowe B, Xie Y, Al-Aly Z. Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection.  Nature Medicine 2022;28:2398–2405.

Novos medicamentos contra a Obesidade

 Novos medicamentos contra a Obesidade

PROBLEMA: 

As intervenções no estilo de vida (dieta e exercícios físicos) são os pilares para o manejo da obesidade, mas mesmo os programas mais intensivos ainda comumente alcançam apenas 5-10% de perda de peso e a manutenção do peso a longo prazo continua sendo um desafio (1).

Intervenções intensivas no estilo de vida, que geralmente incluem substituições parciais ou totais de refeições, tratamento cognitivo comportamental da obesidade e/ ou programa de exercícios estruturados, podem levar a um emagrecimento de cerca de 10% no final do primeiro ano (2).

Embora o emagrecimento de apenas 5 a 10% do peso corporal reduza os fatores de risco cardiometabólicos isso não parece ser suficiente para fazer a diferença na vida de pessoas com IMC ≥ 35 kg/m2 (obesidade grau II e acima) e/ou para reverter algumas complicações relacionadas à obesidade, como apneia do sono e o DM tipo 2 (3).

NOVOS MEDICAMENTOS:

A cirurgia bariátrica era, até recentemente, a única intervenção que resultava consistentemente em emagrecimento maior do que 15% do peso corporal e a sua manutenção. 

Nossa melhor compreensão, entretanto, da regulação endócrina do apetite levou ao desenvolvimento de novos medicamentos na última década com o principal objetivo de reduzir o apetite. 

A eficácia do semaglutida, na dose de 2,4 mg/semana – o mais recente análogo do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) – no no emagrecimento sugere que estamos entrando em uma nova era farmacoterapia da obesidade em que uma diminuição do peso corporal ≥15% será viável. 

O emagrecimento alcançado com o agonista duplo tirzepatida (GLP-1/polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose) para pessoas com diabetes tipo 2 e, mais recentemente, também com obesidade, indica que a combinação do GLP-1 com outros hormônios intestinais pode levar a um emagrecimento adicional em comparação com os análogos do receptor GLP-1 sozinho e, no futuro, moléculas  multi-agonistas podem oferecer o potencial de preencher ainda mais a lacuna de eficácia entre a cirurgia bariátrica e as farmacoterapias atualmente disponíveis (4).

FONTE:

1. Wadden TA et al. Eight year weight losses with an intensive lifestyle intervention the look AHEAD study. Obesity 2014;22:5–13.

2. Lean ME et al. Durability of a primary care-led weight management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:344–355.

3. Tahrani AA, Morton J. Benefits of weight loss of 10% or more in patients with over weight or obesity: a review. Obesity (Silver Spring)2022;30:802–840.

4. Papmargaritis D et al. New therapies for obesity. Cardiovascular Research 2022;00:1-18.

Exercícios Físicos emagrecem ?

Hoje, em 2022, o que a Ciência diz sobre o emagrecimento produzido pela atividade física? 

Sabemos que a RESTRIÇÃO CALÓRICA representa cerca de 70% do emagrecimento e que a ATIVIDADE FÍSICA de até 30%.

Pesquisadores têm defendido que a quantidade de gasto energético causada pelo aumento da atividade física não se traduz diretamente na perda de peso de forma linear (1). 

Pontzer não está convencido de que a atividade física promove a perda de peso, sugerindo que, devido à incerteza na pesquisa até o momento, o efeito da atividade física na perda de peso pode ser inexistente ou, na melhor das hipóteses, a atividade física é uma ferramenta pobre para o emagrecimento (2).

Por outro lado, Allison et al. argumentam que há evidências convincentes de que a atividade física causa perda de peso modesta (3).

Quantificar exatamente o efeito da atividade física é notoriamente difícil devido aos desafios em medir a atividade física com precisão e garantir que haja adesão à quantidade de atividade física prescrita. Um desafio diferente para chegar a um consenso é o grande número de estudos realizados, o que, sem dúvida, às vezes produz resultados contrastantes. Como Allison et al aludem, revisões sistemáticas de tais estudos são, portanto, essenciais. No entanto, como apontado por Pontzer et al, mesmo aqui pode haver uma falta de consenso porque uma das revisões sistemáticas citadas por Allison et al. (4) não encontrou evidências de ensaios clínicos randomizados de controle de que a atividade física cause perda de peso.

Avaliando evidências de 12 revisões sistemáticas sobre o impacto que a atividade física tem na perda de peso, Bellicha et al (5) concluem com confiança que a atividade física causa perda de peso.

De acordo com Allison et al, observou-se que a quantidade emagrecida é modesta (uma diferença média de 1,5 a 3,5 kg na revisão de Bellicha et al (5), mas o mais importante é que essa quantidade de perda de peso também seria susceptível de transmitir benefícios para a saúde cardiovascular (particularmente se parte da perda de peso se deva a perda de gordura visceral).

Existem, naturalmente, outras maneiras pelas quais a atividade física pode afetar o peso corporal: prevenindo o ganho de peso e promovendo a manutenção da perda de peso. No contexto da prevenção do ganho de peso em populações em risco de ganho de peso (por exemplo, mulheres grávidas), várias revisões sistemáticas apontam na mesma direção; a atividade física é uma ferramenta eficaz para conter o ganho de peso excessivo.

Os efeitos na manutenção da perda de peso são menos bem estudados (7) e há maior incerteza. No entanto, um recente grande estudo de controle randomizado de Lundgren et al (8) descobriu que a combinação de terapia com liraglutida e atividade física melhorou significativamente mais a manutenção da perda de peso do que a terapia com liraglutida isoladamente, mas mais investigações serão necessárias.

Outra área que necessita de mais pesquisas é a contribuição da Atividade Física Espontânea ou seja, da inquietação não intencional, em pé e deambulando para o equilíbrio energético (9). O trabalho pioneiro de Levine et al (10) sugere que indivíduos classificados como magros podem gastar até 350 kcal a mais por dia do que aqueles classificados com obesidade devido à Termogênese não relacionada ao Exercício.

Existe um ponto de interrogação sobre até que ponto a Atividade Física Espontânea é passível de alteração e pode contribuir para o controlo do peso, mas uma investigação mais aprofundada é certamente justificada.

A atividade física por si só não será uma bala mágica para a perda de peso, como Pontzer argumenta elegantemente. No entanto, como Allison et al argumentam, a atividade física é uma ferramenta que podemos usar para abordar a obesidade em cada paciente individualmente e, idealmente, em conjunto com uma ferramenta mais poderosa para perda de peso que é a intervenção dietética.

Fontes:

1. Int J Obes 2015;39:118a reply to Allison and Colleagues. Int J Obes. (in press).

2. Pontzer H. Exercise is essential for health but a poor tool for weight loss: gn rigorin causal inference: increased physical activity does cause (modest) weight loss. Int J Obes (in press).

3. Allison D, Bier D, Locher J. Measurement rigor is not a substitute for design rigor in causal inference: increased physical activity does cause (modest) weight loss. Int J Obes (in press).

4.  Vasc Surg 2019;69:1293.

5. Obes Rev 2021;22:e13256.

6. Robinson E, Stensel D. Does physical activity cause weight loss? International Journal of Obesity 2022.

7. Int J Obstet Gynaecol 2015;122:1167.

8. N Engl J Med 2021;384:1719–30.

9. Mavanji V, Pomonis B, Kotz CM. Orexin, serotonin, and energy balance. WIREs Mech Dis 2021;14:e1536.

10. Levine JA, Lanningham-Foster LM, McCrady SK, Krizan AC, Olson LR, Kane PH,et al. Interindividual variation in posture allocation: possible role in humanobesity. Science 2005;307:584–6.

–87.

 Dietas Enterais causam deficiência de Micronutrientes ?

    O avanço da tecnologia permitiu a indústria produzir fórmulas de dietas enterais nutricionalmente equilibradas. Porém, o seu uso, a longo prazo garante o aporte de todos os micronutrientes ?

 Uma revisão sistemática publicada no final de 2022 foi a primeira a identificar vulnerabilidades de micronutrientes em pacientes que recebem Nutrição Enteral a longo prazo e forneceu insights importantes sobre este problema. 

    As formulações comerciais de NE foram criadas para fornecer a ingestão diária recomendada  (DRIs) de micronutrientes em 2000 kcal.  Foram, no entanto, recentemente emitidas recomendações para que as dietas de NE sejam nutricionalmente completas com uma oferta de apenas 1500 kcal, reconhecendo os requisitos e/ou provisões, muitas vezes mais baixos, de muitos doentes alimentados com NE.

     O desafio é que, na prática e evidenciado nesta revisao sistemática, que a infusão média de dieta enteral na maioria dos pacientes é de apenas 1000 a 1500 kcal/dia. Os médicos devem estar cientes da necessidade potencial de prescrição complementar de micronutrientes para pacientes com baixos requisitos de volume de dieta enteral.

• Vitaminas hidrosolúveis - deficiência geralmente é baixa
• Vitaminas liposolúveis - deficência variável mas com risco maior para a vitamina D e K.
• Oligoelementos - prevalência de deficiências variável, com Cobre, Zinco, Selênio e Ferro com maior risco.
•  NE em baixo volume com quantidades inadequadas de nutrientes aumenta o risco de deficiências específicas de micronutrientes em doentes alimentados por via enteral (< 1,5 a 2 L/dia).
• Pacientes que iniciam a NE após um período de declínio nutricional podem estar em maior risco de deficiência de micronutrientes.
• NE por JJT como única fonte de nutrição pode aumentar o risco de deficiência de Cobre.

Tratamento:

1. Cobre - 2 a 4 mg/dia por SNG ou GTT ou 1,27 mg por via EV
2. Zinco - 10 a 37,5 mg por SNG ou GTT
3. Selênio - 100 mcg ou  5 mcg/kg
4. Vit K - dose individualizada por SNG ou GTT

Fonte:

1. Osland EJ et al.  Micronutrient deficiency risk in long-term enterally fed patients: a systematic review. Clinical Nutrition ESPEN 2022;52:395-e420.

Mitocondriopatias - o que precisamos saber ?

Mitocôndrias são organelas onipresentes em todas as células nucleadas do corpo (1). 

As mitocôndrias têm múltiplas funções dentro das células, incluindo fosforilação oxidativa, oxidação de ácidos graxos, ciclo de Krebs, ciclo da uréia, gliconeogênese e cetogênese.

As doenças que são denominadas mitocondriais são aquelas em que os defeitos da oxidação fosforilativa (OXPHOS) são a anormalidade primária. Isso inclui, portanto, os defeitos genéticos envolvendo o genoma mitocondrial e genes nucleares específicos envolvidos direta ou indiretamente no OXPHOS.

Isso inclui os defeitos genéticos envolvendo o genoma mitocondrial e genes nucleares específicos envolvidos direta ou indiretamente na OXPHOS.  Existem aproximadamente 1100 proteínas mitocondriais nucleares, incluindo aquelas importantes para as muitas outras funções das mitocôndrias (2). 

Classificação:

As doenças genéticas mitocondriais podem ser classificadas com base em seus papéis funcionais e vias envolvidas (3): 

1) subunidades estruturais da OXFOS, fatores de montagem e portadores de elétrons;  

2) metabolismo de cofatores e vitaminas; 

3) metabolismo de substratos, incluindo o ciclo de TCA e a oxidação lipídica; 

4) replicação, manutenção, transcrição, processamento/maturação do RNA e tradução do DNA mitocondrial (mtDNA); 

5) dinâmica, composição e controle de qualidade da membrana mitocondrial; e 

6) outros (incluindo proteínas com funções menos bem caracterizadas).  

Clinicamente, os defeitos do mtDNA e do DNA nuclear podem parecer muito semelhantes, e é por isso que o estabelecimento de um diagnóstico genético é crucial. A genética do DNA mitocondrial é muito diferente da genética do DNA nuclear (3). O DNA mitocondrial é herdado da mãe e as doenças do mtDNA só são transmitidas pela linhagem feminina (4). 

As células contêm múltiplas cópias de mtDNA que variam de várias centenas em algumas células a centenas de milhares em um ovócito.  Na presença de uma variante patogênica do genoma mitocondrial, isso pode afetar todas as cópias (chamadas homoplasmia) ou uma mistura de cópias do tipo selvagem e mutantes (chamadas heteroplasmia).  As variantes homoplasmáticas são uma importante causa de doença com variantes patogênicas bem reconhecidas, mas a maioria das variantes patogênicas é heteroplasmática (5).  A maioria dos defeitos heteroplasmáticos de mtDNA são funcionalmente recessivos e, portanto, altos níveis de mtDNA mutado são necessários antes de um defeito bioquímico nas células e do desenvolvimento de doença clínica.

Prevalência: 

As doenças mitocondriais são um dos distúrbios metabólicos hereditários mais comumns, com uma prevalência na população adulta de aproximadamente 1 em 5000.

Aproximadamente 2/3 de todas as doenças mitocondriais em adultos são devidas a variantes patogênicas do mtDNA (6).  Estima-se que a prevalência de todas as formas de doenças mitocondriais de início na infância (<16 anos de idade) varie de 5 a 15 casos por 100.000 indivíduos e seja predominantemente o resultado de variantes patogênicas em genes nucleares (aproximadamente 80%). 

Características clínicas endócrinas das doenças mitocondriais

Embora o diabetes seja a manifestação endócrina predominante, anormalidades de outras glândulas endócrinas também são observadas. 

A deficiência hormonal (em oposição ao excesso secretor) é uma característica consistente das endocrinopatias mitocondriais. Isso não é surpreendente porque, em geral, a síntese e a secreção hormonal são processos dependentes de energia. Em teoria, portanto, todos os órgãos endócrinos são propensos à disfunção mitocondrial. No entanto, certos tecidos endócrinos parecem ser particularmente suscetíveis a disfunção, levando a um aumento da prevalência de deficiências hormonais específicas.

• Diabetes Mellitus
• Baixa estatura
• Hipoparatiroidismo
• Doença tiroideana
• Hipoadrenalismo
• Hipogonadismo e infertilidade
• Gestação

Resumindo:

1. O distúrbio endócrino mais frequente em pacientes adultos com doença mitocondrial é o diabetes mellitus e que isso se deve em grande parte à variante patogênica comum do mtDNA m.3243A>G.
2. Esta forma de diabetes mellitus é frequentemente acompanhada por surdez neurossensorial. 
3. Pacientes com deleções únicas e em larga escala do mtDNA podem desenvolver vários fenótipos endócrinos diferentes de forma que pacientes com doença grave de início na infância devem ser monitorados de perto.
4. O envolvimento de diferentes genes nucleares que codificam proteínas mitocondriais importantes pode levar a problemas endócrinos muito específicos – por exemplo, insuficiência ovariana primária na doença POLG. 
5. A investigação da doença mitocondrial foi simplificada com o desenvolvimento de sequenciamento de próxima geração e a identificação de um diagnóstico genético, fornecendo aconselhamento genético apropriado e inscrição em ensaios clínicos.
6. Para a maioria dos pacientes com doença mitocondrial, não existem tratamentos específicos atualmente e o manejo de problemas endócrinos é semelhante ao de outros pacientes com deficiência hormonal. 
7. É crucial que os pacientes com disfunção endócrina por doença mitocondrial sejam cuidadosamente monitorados quanto a outras complicações da doença mitocondrial – por exemplo, os sintomas cardíacos ou gastrointestinais observados em pacientes com doença m.3243A > G.
8. Existem novas opções reprodutivas para pacientes com variantes patogênicas hereditárias do DNA mitocondrial; essas opções devem ser discutidas precocemente com pacientes e familiares.

Fonte: 

1. Shiau Ng Yi et al. Endocrine manifestations and new developments in Mithocondrial diseases. Endocrine Reviews 2022; 43 (3): 583-609.

2. Nucleid Acids Res 2021; (49): D1541-D1547. 

3. Nat Rev Genet 2005;6(5):389-402. 

4. Genet Med 2019;21(12):2823-2826.

5. Hum Mol Genet 2021;30(20):R245-R253.

6. Ann Neurol 2015;77(5):753-759.