Clinicamente, a obesidade é diagnosticada em indivíduos cujo Índice de Massa Corporal (IMC) excede 30 kg/m². Ela é caracterizada por uma expansão excessiva do tecido adiposo por meio de hiperplasia e hipertrofia dos adipócitos, a fim de armazenar quantidades excessivas de lipídios.
À medida que o tecido adiposo aumenta, ele secreta adipocinas e citocinas pró-inflamatórias de maneira disfuncional, juntamente com uma maior liberação de ácidos graxos livres que contribui para uma inflamação crônica de baixo grau e o início da resistência à insulina, dislipidemia e outros distúrbios metabólicos relacionados à obesidade. A obesidade também envolve um eixo HPA disfuncional, perfis de secreção de cortisol (hormonios do estresse) alterados e ritmos diurnos de cortisol salivar.
Os glicocorticoides (hormonios do estresse) participam de vários processos dentro do tecido adiposo, incluindo adipogênese, metabolismo, inflamação e produção de adipocinas. Níveis prolongados e excessivos de cortisol têm sido associados a maior peso corporal, obesidade, expansão do tecido adiposo central (particularmente visceral), redução do tecido adiposo subcutâneo e comprometimento do tecido adiposo marrom.
Notavelmente, a expansão da adiposidade visceral tem sido mais fortemente associada a distúrbios metabólicos relacionados à obesidade, como resistência à insulina, dislipidemia, diabetes mellitus e complicações cardiovasculares.
O uso crônico de corticosteroides está diretamente correlacionado com o ganho de peso abdominal, e a própria obesidade está ligada a um uso significativamente maior de glicocorticoides.
Embora os níveis de cortisol no sangue, saliva e urina não tenham demonstrado uma relação consistente com a obesidade — possivelmente devido ao padrão circadiano de secreção de cortisol — a concentração de cortisol no cabelo (CCC) demonstrou uma associação estável.
Especificamente, a CCC correlaciona-se positivamente com o IMC e a relação cintura-quadril, com um aumento observado de 9,8% na CCC associado a um IMC 2,5 kg/m² maior.
Como o cabelo cresce aproximadamente 1 cm por mês, a CCC reflete a exposição ao cortisol a longo prazo e, portanto, indica a função do eixo HPA por um período prolongado.
Valores mais altos de CCC foram encontrados em indivíduos obesos em comparação com aqueles com sobrepeso ou peso normal, e essas medidas elevadas de CCC também estão associadas a uma maior prevalência de síndrome metabólica.
Mesmo que os níveis elevados de glicocorticoides (GC) impulsionem as mudanças mencionadas no corpo humano, as respostas a incrementos idênticos de GC podem variar entre os indivíduos devido a diferenças na sensibilidade aos GC. Consequentemente, as respostas aos glicocorticoides dependem não apenas da concentração de glicocorticoides, mas também da sua disponibilidade e da sensibilidade dos receptores.
Embora ainda não esteja totalmente elucidado, tanto os receptores dos glicocorticóides (GR) quanto dos hormônios mineralocorticóides (MR) parecem estar significativamente envolvidos na patogênese da obesidade. Polimorfismos no gene NR3C1, que codifica o GR, levam a variações na sensibilidade aos glicocorticoides (GC), nos perfis metabólicos e na composição corporal, representando, portanto, potenciais fatores de risco para doenças relacionadas à obesidade e perfis cardiometabólicos adversos. Dois polimorfismos, N363S e BclI, estão associados ao aumento da sensibilidade aos GC e correlacionam-se com perfis lipídicos desfavoráveis, obesidade abdominal, hiperinsulinemia e hipertensão.
Por outro lado, os polimorfismos ER22/23EK e 9β mostram maior resistência aos GC e estão ligados a perfis metabólicos mais favoráveis, incluindo menor obesidade central. Em homens, esses polimorfismos foram associados ao aumento da altura e da força muscular, enquanto em mulheres, estão ligados a menores circunferências da cintura e do quadri.
A sensibilidade aos glicocorticoides pode ser avaliada in vivo por meio do teste de supressão com dexametasona ou in vitro usando a reação em cadeia da polimerase quantitativa com transcrição reversa (RT-qPCR). Esses testes auxiliam na avaliação dos fatores de risco para várias doenças metabólicas e na previsão de respostas a terapias direcionadas ao receptor de glicocorticoides, bem como na probabilidade de efeitos adversos — como distúrbios na homeostase da glicose — durante o tratamento com hormônios do córtex adrenal. No entanto, mais pesquisas são necessárias para confirmar sua utilidade clínica.
O MR também desempenha um papel fundamental no tecido adiposo, particularmente durante a diferenciação dos adipócitos, na regulação da secreção de adipocinas e da autofagia, e na adipogênese induzida por corticosteroide. À medida que os adipócitos amadurecem, a expressão do MR aumenta. A ativação do MR tem efeitos prejudiciais no tecido adiposo, incluindo hipertrofia dos adipócitos, aumento da infiltração de macrófagos e polarização pró-inflamatória, aumento da expressão de adipocinas pró-inflamatórias, disfunção mitocondrial, produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (ROS) e comprometimento dos processos de "browning". Quando a ativação do MR é excessiva — como na obesidade, onde a expressão do MR nos adipócitos está elevada — ela promove os processos disfuncionais característicos da síndrome metabólica, incluindo aumento da massa gorda, disfunção endotelial, estresse oxidativo e inflamação.
Por outro lado, estudos mostram que a redução da expressão de MR em pré-adipócitos viscerais humanos primários interrompe sua diferenciação e reduz a expressão de PPARγ, um regulador transcricional chave da adipogênese. Pacientes obesos apresentam aumento da expressão de MR em adipócitos, tanto no tecido adiposo visceral quanto no subcutâneo, com maior expressão entre os adipócitos viscerais. Pesquisas indicam que a aplicação de dexametasona eleva os níveis de leptina e adiponectina, enquanto reduz as citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-6, TNF e MCP1). Por outro lado, a aldosterona aumenta a expressão de citocinas pró-inflamatórias (PAI-1 e MCP1) e suprime a expressão de adiponectina.
Níveis elevados de DHEA têm sido associados a uma menor prevalência de obesidade em homens e mulheres, bem como a menor acúmulo de gordura abdominal em homens. Em contrapartida, níveis baixos de DHEA correlacionam-se com maior adiposidade e maior incidência de várias doenças relacionadas à idade, incluindo obesidade, diabetes tipo 2 e aterosclerose.
Vários estudos que examinam o impacto do DHEA no tecido adiposo sugerem que ele inibe a proliferação e diferenciação dos adipócitos, estimula a hidrólise de triacilgliceróis, aumenta a captação de glicose, suprime a atividade da 11-βHSD1 e a síntese de leptina e regula positivamente a expressão do gene da adiponectina.
O estresse crônico ocorre quando o estressor persiste por um longo período de tempo e afeta negativamente o funcionamento fisiológico e psicológico do indivíduo. O estresse crônico acelera o envelhecimento e promove o desenvolvimento de doenças relacionadas à idade, especialmente a doença de Alzheimer.
A exposição a estressores crônicos afeta o eixo HPA de maneira semelhante ao envelhecimento, devido aos altos níveis de cortisol observados em ambos os casos. O hipercorticolismo observado durante o estresse crônico afeta a função cerebral por meio de diversos mecanismos (Figura 7). Além disso, altos níveis de cortisol levam a uma diminuição do volume do hipocampo (HC), córtex pré-frontal (PFC) e regiões têmporo-parieto-occipitais e a um aumento do volume da amígdala, que clinicamente se manifesta como ansiedade e comprometimento cognitivo.
É importante ressaltar que o HC e o PFC regulam o ritmo diurno do cortisol, inibindo predominantemente a atividade do eixo límbico-HPA, enquanto a amígdala parece ativar a resposta ao estresse.
Fonte:
1. Erceg N et al. The Role of Cortisol and Dehydroepiandrosterone in Obesity, Pain, and Aging. Diseases 2025;13:42.
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