Resumo:
A anorexia nervosa (AN) é um transtorno alimentar crônico que frequentemente requer hospitalização prolongada para um tratamento eficaz. Como uma doença multifatorial, muitos fatores ambientais, psiquiátricos e biológicos impedem a recuperação, criando um círculo vicioso de anorexia, distúrbios gastrointestinais e transtornos depressivos e ansiosos. Indivíduos com AN frequentemente apresentam atividade física inadequada, distúrbios do sono, alterações nos perfis hormonais circadianos, ruptura da barreira intestinal, disbiose da microbiota intestinal, estresse oxidativo e alterações na função cerebral [1].
Distúrbios do sono e alterações cerebrais têm sido associados a alterações cognitivas, transtornos de humor e comportamento alimentar interrompido.
O comportamento compulsivo de exercícios tem sido associado a um balanço energético negativo, mas a atividade física adaptada pode conferir proteção contra certas comorbidades. O ritmo circadiano pode estar associado à disfunção mitocondrial, distúrbios do sono e atividade física. A disfunção mitocondrial pode levar a uma suposta neuroinflamação, causando uma redução no volume da substância cinzenta.
A microbiota intestinal, que exibe variações circadianas, interage com a regulação homeostática e hedônica da ingestão alimentar e está associada à função mitocondrial e à atividade física.
Introdução
A anorexia é definida pela baixa ingestão alimentar, resultando em perda de peso corporal. Vários tipos de anorexia foram descritos: anorexia associada à doença (anorexia secundária ou síndrome da anorexia-caquexia), anorexia observada em idosos e Anorexia Nervosa (AN).
A AN é um transtorno alimentar caracterizado por um baixo índice de massa corporal (IMC,<18,5 kg m2), uma percepção perturbada da imagem corporal e um medo intenso de ganhar peso [1], de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta Edição (DSM-5).
A prevalência da AN aumentou nas últimas décadas, com uma prevalência ao longo da vida de 1,4% em mulheres e 0,2% em homens; e afeta particularmente adolescentes (12 a 14 anos) e adultos jovens (18 a 20 anos).
A AN é uma doença multifatorial associada a inúmeras disfunções psiquiátricas e somáticas, como distúrbios metabólicos, distúrbios gastrointestinais (GI), anormalidades cardiovasculares, como bradicardia e baixa densidade mineral óssea.
A AN é o transtorno mental com a maior taxa de mortalidade, chegando a 5% após 10 anos de tratamento médico.
Até o momento, não há tratamentos específicos recomendados para a AN. O objetivo clínico é realimentar os pacientes e limitar as morbidades associadas, como distúrbios psiquiátricos e gastrointestinais. Embora novas estratégias terapêuticas estejam em avaliação (atividade física adaptada, realidade virtual ou probióticos), o tratamento da AN permanece desafiador.
Fatores que contribuem para o balanço energético negativo
Regulação central do balanço energético
O hipotálamo é um tecido cerebral muito importante e complexo, com numerosos núcleos envolvidos no metabolismo energético. Pacientes com AN apresentam alterações cerebrais, nomeadamente uma redução global da substância branca e uma redução focal dos volumes da substância cinzenta, particularmente no hipotálamo e na amígdala, uma área importante para o processamento emocional. Além disso, é descrito um afinamento da área cortical em pacientes com AN aguda euma atrofia do córtex cerebral, certamente devido a uma redução no número de astrócitos, como observado em amostras post-mortem do córtex insular ou em dados animais.
Essas alterações, no entanto, parecem ser reversíveis após a recuperação do peso corporal.
Regulação homeostática
O hipotálamo é uma área cerebral chave envolvida na regulação da ingestão alimentar e do gasto energético. Ele integra vários sinais metabólicos e neuroendócrinos que refletem o estado nutricional do corpo e está envolvido na produção de uma resposta comportamental que satisfará as necessidades nutricionais do indivíduo. Vários de seus núcleos estão envolvidos.
O núcleo arqueado integra os sinais periféricos de fome e saciedade. Ele contém duas populações de neurônios com papéis antagônicos e complementares, descritos como neurônios de primeira ordem: neurônios pró-opiomelanocortina (POMC), que expressam os peptídeos anorexígenos ⍺-hormônio estimulante dos melanócitos (⍺-MSH) e o transcrito relacionado à cocaína e anfetamina (CART), o neuropeptídeo Y (NPY) e o relacionado à neuronios orexígenos da proteina do agouti.
Esses neurônios possuem receptores para leptina (um hormônio da saciedade) e grelina (um hormônio que estimula a ingestão de alimentos), entre outros, e se projetam para neurônios de segunda ordem localizados nos núcleos paraventricular (PVN), ventromedial (VMN), dorsomedial (DMN) e área hipotalâmica lateral (LHA). O α-MSH, produzido pelos neurônios POMC, ativa os receptores da família da melanocortina (MC3 e MC4R), enquanto o AgRP é um antagonista competitivo desses receptores. O NPY exerce seu efeito orexígeno por meio da estimulação dos receptores Y1 e Y5. Essa rede neural é chamada de circuito da melanocortina e envia seus aferentes para circuitos extra-hipotalâmicos, como o núcleo do trato solitário ou o sistema de recompensa.
Parece então relevante focar no circuito da melanocortina no contexto da AN. O POMC e os peptídeos relacionados estão diminuídos no fluido cerebrospinal de pacientes durante a desnutrição e foram restaurados após a recuperação do peso. Além disso, um polimorfismo no gene AgRP é observado em pacientes com AN, o que leva a uma mudança na estrutura da proteína e, consequentemente, a uma menor atividade antagonista no MC4R. Kas et al., encontraram uma superexpressão desses MC4R no VMN no modelo ABA, resultando em um sinal de fome reduzido. O uso de antagonistas de MC4R foi proposto como um tratamento para AN e pode ser benéfico contra a caquexia.
No entanto, até agora, essas abordagens não foram avaliadas em pacientes com AN. Além disso, um aumento na expressão de mRNA dos peptídeos AgRP e NPY é observado no modelo ABA, em paralelo com uma diminuição na expressão de mRNA de CART e POMC, e isso nos estágios iniciais e tardios do desenvolvimento da patologia. As células imunorreativas a POMC no ARC também estão reduzidas no modelo ABA em ratos. Mesmo que esses achados não sejam observados em todos os estudos, isso representa uma resposta homeostática adequada ao balanço energético negativo de roedores com ABA, sugerindo que a ausência de aumento na ingestão alimentar é causada por uma disfunção a jusante desse circuito. No entanto, algumas diferenças entre os sexos foram relatadas. De fato, em contraste com camundongos ABA machos, as fêmeas tendem a recuperar a ingestão alimentar normal ao final do protocolo, em linha com a expressão hipotalâmica do Npy e do Pomc.
Em 2001, Otto et al. demonstraram pela primeira vez que os níveis sanguíneos de grelina, um hormônio orexigênico, estão elevados em pacientes com AN e retornam aos níveis fisiológicos após recuperação parcial do peso. A grelina plasmática pode ser encontrada nas formas desacilada ou acilada, que têm baixa ou alta afinidade pelo receptor de grelina, respectivamente. Além disso, podemos nos perguntar se essa forma ativa também está aumentada; de fato, a isoforma total e a des-acil grelina estão aumentadas em pacientes com AN [69]. Consequentemente, a resistência à grelina foi descrita na AN por muitos autores e pode ser devido à baixa capacidade do hormônio de ser transportado para alvos no hipotálamo. A grelina está presente no plasma na forma livre ou complexada com a imunoglobulina G (IgG), que a protege da degradação e promove a ligação ao receptor, aumentando assim o sinal orexigênico. Entretanto, em pacientes com AN, os níveis de grelina complexada são menores do que nos controles, além de um aumento na taxa de dissociação do complexo, o que justifica a fraca resposta ao sinal de fome. A administração de grelina acoplada à IgG foi testada como tratamento no modelo ABA, mas nenhum efeito orexígeno foi demonstrado, talvez devido às propriedades limitadas do modelo de acesso alimentar. Além disso, a nesfatina-1, descrita como uma molécula anorexígena que ativa o PVN hipotalâmico, é recuperada em níveis plasmáticos mais baixos em pacientes com AN restritiva em comparação com controles saudáveis.
No plasma, os pacientes com AN não apresentaram modificação dos peptídeos anorexígenos peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1) e peptídeo YY (PYY) em comparação aos controles de peso normal, mas apresentaram níveis mais baixos de leptina, enquanto o 26RFa orexígeno e a grelina estavam aumentados.
Regulação hedônica do comportamento alimentar
Os escores de depressão, ansiedade, obsessões e compulsões são mais elevados em pacientes com AN do que em controles e são parcialmente, mas não totalmente, revertidos com a restauração do peso, destacando a importância de estudar o circuito de recompensa no contexto da AN.
Como um comportamento motivado primário, o comportamento alimentar é regulado pelo sistema de recompensa ou sistema dopaminérgico mesolímbico, que inclui projeções da área tegmentar ventral (ATV), principalmente para o núcleo accumbens, mas também para a amígdala, hipocampo e córtex pré-frontal. O principal neurotransmissor nesse sistema é a dopamina, que pode se ligar a cinco receptores específicos classificados em duas famílias, dependendo da proteína G à qual estão acoplados: a família semelhante a D1 (D1, D5), que induz a despolarização dos neurônios pós-sinápticos, e a família semelhante a D2 (D2, D3 e D4), que causa hiperpolarização. Os receptores do tipo D2 têm maior afinidade pela dopamina do que os do tipo D1.
O sistema de recompensa suporta 3 aspectos que levam à repetição do comportamento: o “gostar” que se refere ao prazer trazido pela recompensa, o “querer” que define a motivação para obter a recompensa, e o terceiro componente cognitivo, o “aprender”, que é responsável pela aprendizagem associativa entre um estímulo, neste caso a comida, e o contexto em que se encontra.
Quando esse contexto é apresentado novamente, há um fenômeno antecipatório codificado por um aumento na liberação de dopamina no núcleo accumbens, que está na origem do comportamento motivado. A representação positiva (prazer) ou negativa (desprazer) do estímulo pelo indivíduo induz então um comportamento orientado diferente (consumo ou evitação do estímulo, respectivamente). Além disso, camundongos sem receptor D2 demonstraram ter ingestão alimentar e peso corporal reduzidos em comparação com camundongos controle, resultando em um fenótipo magro. Esses resultados, portanto, refletiriam uma falta de motivação para a ingestão alimentar.
A restrição alimentar em ratos leva a um aumento na expressão dos receptores D1 e D2 pelos neurônios pós-sinápticos e a uma maior liberação de dopamina no núcleo accumbens em uma situação associada à recompensa do que em animais alimentados ad libitum. A restrição alimentar estaria, portanto, na origem de uma neuroadaptação e, em particular, de um aumento na sensibilidade do sistema dopaminérgico mesolímbico [3].
Recentemente, Beeler e Burghardt propuseram um modelo de síntese dopaminérgica em duas fases durante a AN. A primeira fase de restrição alimentar levaria a um aumento nos níveis de dopamina no mesencéfalo, resultando na aprendizagem associativa descrita acima e, portanto, no desenvolvimento do transtorno alimentar. A repetição desses comportamentos desadaptativos levaria, então, a uma queda drástica nos níveis de dopamina, resultando na inflexibilidade ou rigidez mental característica de pacientes com AN. Este estudo destaca a complexidade da neurobiologia da AN e pode explicar a divergência de resultados encontrados na literatura sobre o assunto.
É importante notar que o aspecto hedônico da recompensa é fortemente regulado pela sinalização opioidérgica em vez da própria dopamina. A família de peptídeos opioides inclui encefalinas, dinorfinas e β-endorfinas, que se ligam aos receptores acoplados à proteína G μ, δ e κ, respectivamente. Este sistema é amplamente expresso em todo o cérebro e está envolvido na regulação da nocicepção, estresse, mas também humor e comportamentos de recompensa, como o comportamento alimentar [4].
Enquanto a dopamina é usada para codificar os aspectos antecipatórios da alimentação, os opioides podem atuar por meio da modulação da percepção hedônica da comida, ou seja, palatabilidade. As regiões envolvidas são o PVN, o núcleo central da amígdala, o estriado ventral e o núcleo do trato solitário.
Galusca et al. relataram a atividade opioide cerebral na AN usando imagens PET. Eles demonstraram uma disponibilidade reduzida de receptores opiáceos em diversas áreas, como o núcleo accumbens, a amígdala ou o córtex pré-frontal, sugerindo um aumento da neurotransmissão endógena de opioides em pacientes com AN, o que foi confirmado pela análise sérica. Esses resultados levam à hipótese de um vício comportamental, no qual a autorrestrição é percebida como agradável devido à liberação de opioides, favorecendo assim a repetição desse comportamento. O envolvimento do sistema opioide na AN também é corroborado por um estudo genômico que descreve o receptor delta opioide como um gene candidato a etiologia da AN.
O sistema de recompensa também é ativado preferencialmente por alimentos saborosos. Também foi demonstrado que, quando os neurônios AgRP estão comprometidos, o comportamento alimentar hedônico tem precedência sobre as necessidades homeostáticas, e camundongos exibem uma sensibilidade mais pronunciada à anorexia induzida por estresse. Da mesma forma, no nível celular, a disfunção do AgRP está associada a uma maior taxa de disparo dos neurônios dopaminérgicos VTA. Portanto, parece interessante estudar o sistema de recompensa no contexto da AN.
A serotonina (5-HT), um neurotransmissor monoaminérgico, também está envolvida na regulação hedônica do comportamento alimentar. Ela é sintetizada pelos núcleos do rafe no mesencéfalo, cujos neurônios se projetam para diversas regiões prosencefálicas. Acredita-se que a 5-HT iniba a ingestão alimentar por meio da ação da leptina no circuito da melanocortina. Alterações nos níveis do neurotransmissor, bem como alterações na estrutura, atividade e conectividade de diversas regiões do sistema de recompensa, são observadas em pacientes anoréxicos e em modelos animais relacionados. Os níveis de metabólitos da 5-HT no líquido cefalorraquidiano de pacientes com AN são maiores do que os encontrados em indivíduos saudáveis, e estudos de imagem mostraram aumento da ligação da 5-HT aos seus receptores. Alguns neurônios 5-HT no núcleo dorsal do rafe recebem projeções dopaminérgicas da VTA e, consequentemente, expressam os receptores D1 e D2. Os níveis de dopamina e a excitabilidade desses neurônios 5-HT demonstraram ser maiores no modelo ABA. Isso pode ser explicado por uma mudança de D2 para D1 durante o início da restrição, levando à ativação dos neurônios 5-HT no núcleo dorsal do rafe e, consequentemente, à inibição da ingestão de alimentos.
Em camundongos controle, os níveis fisiológicos de dopamina estimulam preferencialmente os receptores D2, devido à sua maior afinidade, que não inibe a ingestão de alimentos. Como o protocolo ABA neste experimento durou 5 dias, é provável que os camundongos estivessem na primeira fase do desenvolvimento do fenótipo anoréxico de Beeler e Burghardt descrito acima, o que seria consistente com sua hipótese. Cai et al., também mostraram que a modulação dos receptores D1 e D2 pode reduzir ou até mesmo impedir o estabelecimento do fenótipo ABA. Esses estudos apoiam os resultados do Genome Wide Association Study (GWAS) publicado em 2019, que destacou que a dopamina e os neurônios 5-HT estão entre as células mais associadas à AN.
Em relação à estrutura do circuito de recompensa, pacientes com AN apresentam diminuição nos volumes do hipocampo, da amígdala, do córtex orbitofrontal e do córtex pré-frontal medial. Uma regulação negativa dos níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) na amígdala foi descrita em ratos ABA. Algumas dessas regiões cerebrais foram alvo de neuroestimulação (estimulação cerebral profunda e estimulação magnética transcraniana) em estudos clínicos preliminares, com efeitos que variam desde a melhora da avaliação da imagem corporal [5] até o ganho de peso [6]. Mais estudos são necessários para confirmar os resultados observados, definir as regiões cerebrais mais responsivas e compreender os mecanismos subjacentes.
Há uma perda de conectividade funcional entre diversas regiões que fazem parte do circuito de recompensa, mas também com o hipotálamo, refletindo uma comunicação alterada entre as necessidades energéticas e o prazer de comer. Curiosamente, estudos de neuroimagem demonstraram que a resposta à fome e à saciedade em pacientes anoréxicos é a mesma nos circuitos de recompensa e cognitivos. O balanço energético, portanto, não é levado em consideração na decisão de comer. A conexão entre os sistemas homeostático e hedônico parece, portanto, estar envolvida na fisiopatologia da anorexia nervosa. Esses dois componentes estão, de fato, em comunicação bidirecional, por exemplo, por meio de peptídeos como leptina e grelina, que também são capazes de interagir com o circuito de recompensa.
Ritmos circadianos
O comportamento alimentar é descontínuo e episódico, com uma fase ativa, incluindo episódios de ingestão alimentar, consumo e armazenamento de nutrientes, e uma fase de repouso, com jejum e consumo de reservas. Essa ritmicidade da alimentação é controlada por um conjunto de relógios biológicos centrais e periféricos, conhecidos como relógios circadianos. Os ritmos biológicos permitem que os organismos se adaptem e antecipem mudanças em seu ambiente, promovendo assim o desempenho ideal e coordenado de funções essenciais.
Esse relógio mestre, localizado no núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo, é controlado principalmente pela luz e modula e coordena parcialmente os relógios secundários, cuja atividade é sincronizada pelas vias neuronais e humorais e pela ingestão alimentar. Os relógios secundários são encontrados no nível central, como o núcleo arqueado ou a amígdala, mas também, e em maior número, no nível periférico, como fígado, tecido adiposo, glândula adrenal e intestino.
O NSQ é capaz de produzir e manter uma oscilação de cerca de 24 h de forma autônoma; o relógio mestre é então chamado de marcapasso circadiano. Sua ritmicidade é ajustada por sinais de sincronização, o mais importante dos quais é o ciclo dia-noite. Mais especificamente, as células ganglionares da retina fotossensíveis projetam-se para o NSQ para facilitar isso, mas, curiosamente, essas células também inervam outra área, a habênula lateral, que também apresenta atividade circadiana espontânea. Essa atividade espontânea é possibilitada por um conjunto coordenado de atores moleculares, chamados genes do relógio, que interagem entre si e constituem um ciclo autorregulatório negativo transcricional e pós-traducional. Os principais genes do relógio são Per, Cry, Clock, Bmal1 e Nr1d1 (principalmente conhecido como Rev-erbá), que são expressos no NSQ, mas também em relógios secundários e são responsáveis pela expressão rítmica de mRNAs e proteínas nos tecidos, conforme documentado no CircaDB.
Muitos estudos associam o comportamento alimentar ao sistema circadiano. De fato, o relógio biológico está intimamente ligado às vias metabólicas e hedônicas que controlam o comportamento alimentar. A ingestão alimentar é, portanto, controlada por uma rede denominada circadiano-metabólico-hedônica, na qual o NSQ impõe uma ritmicidade precisa para otimizar o equilíbrio metabólico-prazer [7].
Muitos agentes na regulação do comportamento alimentar, como a leptina ou os neuropeptídeos NPY e ⍺-MSH, demonstraram seguir um ritmo secretor circadiano, e essa dinâmica é alterada em pacientes com AN. Outras atividades circadianas também são afetadas em pacientes com AN, como o sono.
Curiosamente, a temperatura corporal de pacientes com AN é prejudicada e difere de forma circadiana, o que pode ser explicado por uma menor termogênese. Uma mudança da atividade física para a fase de repouso e algumas alterações de amplitude, acrofase e atividade média foram relatadas em camundongos ABA. A AN está, portanto, associada à variabilidade desses ritmos, destacando novamente o componente circadiano na regulação do comportamento alimentar.
A nível molecular, a disfunção dos genes do relógio está na origem das alterações comportamentais e fisiológicas. Notavelmente, algumas proteínas do relógio são fatores de transcrição e se ligam aos promotores de hormônios envolvidos na regulação do comportamento alimentar. Por exemplo, a mutação no gene Per2 leva a distúrbios do sono e da ingestão alimentar [133]. No NSQ, a neurotransmissão mediada pelo receptor de ácido gama-aminobutírico-A (GABAA) é importante para a rede neuronal do NSQ. De fato, os neurônios do NSQ recebem uma corrente tônica mediada pelo receptor GABA-A que varia em amplitude e frequência ao longo do dia, com um pico no meio da fase de inatividade dos ratos. CLOCK e BMAL1 parecem interagir com a subunidade γ2 do receptor GABAA no hipotálamo paraventricular, essencialmente para a ritmicidade diurna do metabolismo. A alteração desse receptor pode estar envolvida no desenvolvimento da AN. Só recentemente foi descrito que a expressão desses genes do relógio é alterada em camundongos ABA, como Cry1, de forma dependente do tecido e do sexo, e parece ser revertida pela realimentação.
Mais especificamente, a proteína de ligação à acil coenzima A, também conhecida como inibidor da ligação ao diazepam, é reduzida na AN inversamente em pacientes com obesidade; isso media um efeito orexígeno que demonstrou ser mediado pelo receptor GABAA contendo γ2 em camundongos. Esse receptor também está associado a comportamentos semelhantes à ansiedade em camundongos com a subunidade γ2 do receptor GABAA desativada. Além disso, o estado nutricional, como jejum e realimentação, influencia a atividade neuronal, que depende de um ritmo circadiano funcional.
GABA, ácido gama-aminobutírico; GABRA5, receptor alfa 5 do ácido gama-aminobutírico A; LHA, área hipotalâmica lateral.
Existe uma relação bidirecional entre os relógios circadianos e o comportamento alimentar. De acordo com Challet et al, 2009, Damiola et al, 2000 e Wehrens et al, 2017, o horário das refeições é um poderoso sincronizador dos relógios periféricos, mas tem um efeito limitado no relógio mestre, que é influenciado principalmente pelas flutuações da luz ambiente.
Paradoxalmente, uma dieta hipocalórica crônica melhora o ritmo circadiano do NSQ por meio de maior sensibilidade à luz, ao contrário de uma dieta hipercalórica crônica. Além disso, acredita-se que o jejum redefine alguns desses relógios. O papel da ingestão alimentar como sincronizador também foi demonstrado no modelo ABA; O acesso irregular à alimentação acelera o fenômeno ABA e seu desenvolvimento, em particular devido à FAA anárquica. Além disso, essa atividade física está associada à interrupção do ritmo circadiano observada pela atividade em camundongos ABA em repouso. Camundongos com um knockout do receptor ativado pela grelina (Receptor Secretagogo do Hormônio do Crescimento, GHSR) apresentam um aumento em seu perfil de atividade circadiana, caracterizado por um aumento na atividade noturna e um declínio na atividade diurna. Todos esses pontos destacam a necessidade de a ingestão alimentar seguir um ritmo circadiano rigoroso para garantir a homeostase.
Resumindo: Alterações nos ritmos circadianos afetam o comportamento alimentar, sono e atividade física. Disfunções nos genes do relógio circadiano e na regulação hormonal são observadas em pacientes com AN e modelos animais.
31% a 80% dos pacientes com AN apresentam um nível inadequado de atividade física em relação à ingestão energética, denominado hiperatividade física.
Há uma correlação positiva entre atividade física e fatores genéticos da AN. A discrepância na porcentagem de pacientes com AN que são hiperativos pode ser explicada pelos diferentes critérios usados para definir atividade obsessiva em estudos clínicos. Por exemplo, um estudo relatou atividade compulsiva como mais de 4 horas de atividade física por semana, enquanto outros estudos descreveram atividade compulsiva como pelo menos 1 hora por dia.
O exercício excessivo está associado a maior gravidade da AN, resultando em uma internação hospitalar média de 3 semanas a mais [8].
Surpreendentemente, embora a hiperatividade seja historicamente descrita como prejudicial aos pacientes, estudos recentes sustentam que a atividade física adaptada pode ser benéfica tanto para os aspectos físicos quanto mentais da AN. A atividade física adaptada é definida como atividade física personalizada e regular, supervisionada por profissionais de saúde.
De fato, pacientes com atividade física adaptada apresentaram melhorias na densidade mineral óssea e nos níveis de ansiedade.
As razões para a hiperatividade dos pacientes ainda não são totalmente compreendidas. Pode ser um comportamento patológico em resposta ao medo de ganhar peso, mas existem outras explicações para essa característica, como o vício em exercícios e a necessidade de se manter aquecido. De fato, uma rede de disfunções metabólicas corroboraria este último ponto, combinando alterações na regulação do comportamento alimentar e disfunções mitocondriais envolvidas na termogênese. Em alguns pacientes com AN, essa termogênese do tecido adiposo marrom pareceu estar prejudicada, mas os mecanismos subjacentes permanecem desconhecidos.
Nos humanos saudáveis e a magros, há tecido adiposo humano “marronizável” nos níveis cervical, clavicular, axilar, mediastinal, paraespinhal e abdominal Ocorre ativação do tecido adiposo quando os indivíduos são expostos a baixas temperaturas. Curiosamente, pacientes do sexo feminino extremamente emagrecidas apresentam temperatura corporal central mais baixa, de até 2 ◦C, em comparação com controles saudáveis. Essas pacientes relataram sentir frio, principalmente nas mãos, o que pode induzir atividade física compensatória.
Além disso, a atividade física inadequada observada nos pacientes parece estar relacionada, pelo menos em parte, ao vício em exercícios. Uma disposição depressiva pode ter levado inicialmente ao envolvimento em atividade física intensa como meio de estimular a produção de substâncias neuroativas com efeitos antidepressivos, o que, por sua vez, pode ter desencadeado um padrão de comportamento aditivo que, posteriormente, interfere na realimentação durante a fase aguda da AN.
A grelina, que se encontra elevada em pacientes com AN, é necessária para a adaptação a um estado de baixa energia, reduzindo a temperatura corporal e, portanto, prevenindo o desperdício de energia. De fato, níveis aumentados de grelina associados à diminuição da temperatura corporal são observados durante a restrição alimentar em camundongos, possivelmente relacionados à proteína desacopladora condrial 1 (UCP1). A UCP1 dissipa o gradiente de prótons através da membrana interna mitocondrial para produzir calor em vez de ATP. Os camundongos não conseguiram regular a expressão da UCP1 e a regulação negativa da temperatura corporal normalmente induzida pelo jejum. Baixos níveis de proteína UCP1 no tecido adiposo marrom de modelos de ratos ABA estão associados à hipotermia. A UCP1 é expressa principalmente no tecido adiposo marrom, onde regula a respiração termogênica [162]. Essas descobertas sugerem uma ligação entre os níveis de grelina e a UCP1 que justifica uma investigação mais aprofundada.
Resumindo: A hiperatividade física é comum em pacientes com AN e pode ser prejudicial, mas atividades físicas adaptadas podem ter benefícios físicos e psicológicos.
A disbiose da microbiota intestinal contribui para sintomas gastrointestinais, alterações no eixo microbiota-intestino-cérebro e regulação do comportamento alimentar. Metabólitos bacterianos, como ácidos graxos de cadeia curta, influenciam a inflamação e a função cerebral.
Dinâmica Mitocondrial
Disfunções mitocondriais, incluindo alterações na fusão e fissão mitocondrial, estão associadas ao estresse oxidativo, neuroinflamação e alterações cerebrais em modelos de AN.
Inflamação
A Inflamação periférica e neuroinflamação são observadas em pacientes e modelos de AN, contribuindo para a manutenção do desequilíbrio energético.
Os autores conectam esses fatores, sugerindo interações entre ritmos circadianos, microbiota, mitocôndrias e inflamação na regulação do metabolismo energético e comportamento alimentar. Eles enfatizam a necessidade de mais estudos para compreender melhor a fisiopatologia da AN e desenvolver estratégias terapêuticas eficazes.
Fonte:
1. Rousseau L et al. Burden of negative energy balance in anorexia nervosa: Role of circadian rhythm, mitochondrial dynamics, microbiota–gut–brain axis and their interactions. Clinical Nutrition 2025;52:27–45.
2. Nutrients 2023:15(11):2594.
3. Frank GKW. Altered brain reward circuits in eating disorders: chicken or egg? Curr Psychiatry Rep 2013;15:396.
4. Le Merrer J, Becker JAJ, Befort K, Kieffer BL. Reward processing by the opioid system in the brain. Physiol Rev 2009;89:1379–412.
5. Baumann S et al. Effects of transcranial direct current stimulation treatment for anorexia nervosa. Front Psychiatr 2021;12:717255.
6. Lara-Almunia M et al. Refractory anorexia nervosa in adulthood and nucleus accumbens deep brain stimulation. Surg Neurol Int 2023;14: 14.
7. Mendoza J. Food intake and addictive-like eating behaviors: time to think about the circadian clock(s). Neurosci Biobehav Rev 2019;106:122–32.
8. Solenberger SE. Exercise and eating disorders: a 3-year inpatient hospital record analysis. Eat Behav 2001;2:151–68.
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