As respostas hormonais à ingestão de nutrientes são os principais reguladores do metabolismo. A mais conhecida é a secreção de insulina em resposta ao aumento pós-prandial dos níveis de glicose ou aminoácidos, promovendo o armazenamento de nutrientes e mantendo a normoglicemia.
Além disso, as respostas hormonais intestinais à ingestão de alimentos aumentam ainda mais a secreção de insulina (“efeito incretinico” mediado pelo peptídeo-1 semelhante ao glucagon [GLP-1] e pelo polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose [GIP]) modulam a saciedade, ingestão de alimentos e outros aspectos do metabolismo prandial (mediado por, por exemplo, pelos GLP-1, GIP, peptídeo tirosina tirosina [PYY] e amilina).
O que é o novo agonista do receptor hormonal “triplo G”?
A Retatrutida é um único peptídeo que ativa três receptores acoplados à proteína G: o GLP-1, o GIP e os receptores do glucagon (GCG). Ou seja, a Retratutida é uma droga que atua como um agonista triplo dos receptores hormonais glicodependentes de polipeptídeo insulinotrópico, peptídeo 1 semelhante ao glucagon e glucagon.
Envolver o receptor GCG pode parecer contra-intuitivo. O GCG é melhor reconhecido como um agente contra-regulatório hormonal liberado pelas células α pancreáticas durante a hipoglicemia, aumentando a glicemia.
No entanto, o GCG também tem potentes efeitos catabólicos, na medida em que estimula a lipólise adiposa, reduz a ingestão alimentar, retarda o esvaziamento gástrico e aumenta o metabolismo. Assim, incorporando o agonista do receptor GCG pode-se aumentar ainda mais a perda de peso, ademai da ação incretino-mimética simultânea do GLP-1– A sinalização do GIP pode equilibrar o potencial efeitos adverso glicêmico do GCG.
Estudos pré-clínicos demonstraram que os agonistas do triplo G foram superiores aos agonistas simples ou duplos no emagrecimento reduzindo a esteatose hepática e normalizando os níveis de glicose. Jastreboff et ai realizaram um estudo duplo-cego, randomizado com a retatrutida subcutânea semanal em comparação com placebo em 338 adultos sem diabetes que tinham obesidade classe 1 (um índice de massa corporal [IMC, o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros] de ≥30) ou sobrepeso (IMC de 27 a <30) com condições coexistentes associadas. As doses de retatrutida variaram de 1 a 12 mg. Todos os participantes receberam orientação dietética.
Entre os participantes tratados com retatrutida, a média de perda de peso na maior dose foi de 18% em 24 semanas e 24% em 48 semanas, em comparação com aproximadamente 2% em ambos os tempos entre os participantes que receberam placebo. Na dose mais alta, 26% dos participantes tiveram perda de peso de 30% ou mais em 48 semanas. As reduções de peso ocorreram no espectro do IMC, mas foram maiores entre os participantes com um IMC de pelo menos 35.
Neste estudo de prazo relativamente curto [1], o efeito da retatrutida em eventos cardiovasculares não pôde ser determinado, mas várias medidas de risco cardiometabólico melhoraram, incluindo a pressão arterial e os níveis de HbA1c, da glicemia de jejum, insulina, do colesterol total, do LDL-c de e triglicerídeos. Aumentos modestos na frequência cardíaca ocorreram, semelhantes aos achados em estudos anteriores de análogos de incretina.
No entanto, estudos maiores e de longo prazo são necessários para expandir a generalização desses resultados, para confirmar a segurança e determinar protocolos para atendimento clínico. Por exemplo, será essencial identificar a magnitude e a taxa de perda de peso e o estilo de vida e as intervenções dietéticas que garantirão uma nutrição adequada e minimizará a perda de massa corporal magra.
Além disso, precisaremos conhecer as melhores opções para a prevenção de reganho de peso caso o medicamento seja descontinuado devido a efeitos colaterais ou como resultado de mudanças na cobertura do seguro ou na disponibilidade do medicamento. O advento de uma terapia altamente eficaz para obesidade levanta muitas questões tanto para os médicos e para os tomadores de decisão de políticas públicas. Porque a obesidade é uma doença crônica (análoga à hipertensão), é necessário tratá-la com terapia de longo prazo [2].
Fonte:
1. Jastreboff AM et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med 2023; 389:514-526. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972
2. Patti ME. Triple G Agonists — A Home Run for Obesity? N Engl J Med 2023; 389:562-563. DOI: 10.1056/NEJMe2307282
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