1. Qual é a duração ideal da terapia com semaglutida para perda de peso?
Os dados de eficácia mais longos disponíveis para a semaglutida são derivados do estudo STEP 5, mostrando um efeito durável, sustentado, de perda de peso substancial ao longo de 2 anos com média de redução no peso corporal de 15,2% no grupo da semaglutida em comparação com 2,6% no grupo placebo.
Tanto a redução de peso quanto as melhoras nos parâmetros cardiometabólicos, como a HbA1c, pressão arterial e perfil lipídico, atingiram um platô após 60 semanas (5 meses) e foram sustentados com seu uso continuado por mais um ano.
Tendo em conta que a obesidade é uma doença crónica, progressiva e recidivante (17), a duração ideal da terapia com semaglutida para o emagrecimento ainda precisa ser determinada e necessita ser adaptada às características individuais.
Estudos futuros são necessários para investigar a durabilidade da perda de peso e benefícios metabólicos em diferentes durações de terapia e em diferentes subgrupos.
2. O reganho de peso, após a descontinuição da semaglutida, seria previsível e evitável?
As dietas de “refeitório” ou “junk food” cada vez mais populares, compostas por alimentos ultraprocessados contêm altos níveis de açúcar refinado e gordura saturada e levam à hiperfagia e obesidade, destacando a necessidade de iniciativas, como sistemas de fácil utilização e rotulagem nutricional de produtos alimentícios, a fim de capacitar as pessoas com as informações certas para fazer escolhas mais saudáveis.
O ganho de peso significativo após a descontinuação da semaglutida foi relatada em dois estudos, o STEP 4 e o STEP 1. Indivíduos que descontinuaram a semaglutida após 20 e 68 semanas, recuperam ao longo do próximo ano sem farmacoterapia em 50% e 63% do peso anterior, respectivamente.
Não está claro se esta trajetória de recuperação do peso continua nos anos subsequentes e para a qual até que ponto, se houver, é alcançada uma perda de peso líquido final. A recuperação do peso foi mais rápida e maior em indivíduos que alcançaram maior perda de peso e também quando a intervenção no estilo de vida foi interrompida, como na extensão do estudo STEP 1, em comparação com a intervenções contínuas no estilo de vida, como no STEP 4.
Essas descobertas destacam a necessidade de estudos de retirada da medicação para identificar os preditores da rapidez e magnitude do ganho de peso e investigar o efeito da continuação do aconselhamento e modificação do estilo de vida na trajetória da recuperação do peso.
Diferentes estratégias para prevenir ou, pelo menos, melhorar este fenômeno devem ser exploradas, incluindo a titulação descendente de dose de semaglutida, inscrevendo pessoas em programas de estilo de vida específicos após a suspensão do medicamento e adotando critérios específicos para outro ciclo de tratamento com semaglutida em caso de rápida recuperação de peso.
3. Podemos prever a resposta a semaglutida?
Todos os ensaios STEP relataram uma variabilidade acentuada na resposta à semaglutida com 32–39,6% das pessoas sendo “super respondedores'', alcançando perda de peso superior a 20%, e um subgrupo de 10,2–16,7% de indivíduos sendo ‘‘não respondedores’’com uma redução do peso corporal em menos de 5% em relação ao valor basal.
Dois preditores de menor perda de peso foram identificados: a coexistência de DM tipo 2, com peso corporal médio diminuindo de 14,9% naqueles sem DM versus 9,6% naqueles com DM, e sexo masculino, com perda de peso médio de 8–9,3% nos homens em comparação com 14–16,2% nas mulheres.
A grande heterogeneidade na perda de peso relacionada à semaglutida destaca a necessidade de estudos que examinem o papel preditivo das características demograficas (sexo, origem étnica, idade), parâmetros metabólicos (IMC basal, hemoglobina glicada, glicemia de jejum, marcadores de resistência à insulina, perfil lipídico), comportamentos alimentares (níveis de fome, saciedade, episódios de hiperfagia, desejos) e genótipo de resposta à semaglutida.
Evidências sugerem que o uso de medicamentos antiobesidade guiados pelo fenótipo e baseados na fisiopatologia pode melhorar a perda de peso e os resultados da farmacoterapia, recomendando-se os agonistas do GLP-1 como o tratamento de escolha para pessoas com fenótipo de “intestino faminto” que apresentam saciedade com redução da duração da plenitude e rápida redução gástrica esvaziamento.
Iniciativas de medicina de precisão, integrando dados epigenéticos e da metabolômica, bem como abrangendo aspectos demográficos, ambientais e psicológicos, estão atualmente em andamento para estratificar a obesidade em diferentes fenótipos com fisiologia subjacente distinta e risco diferente para complicações futuras.
O advento de novas drogas, que deverão ser aprovadas para uso clínico num futuro próximo, sugere um papel fundamental de ferramentas de previsão no atendimento diário para identificar não respondedores a semaglutida que se beneficiariam mais com alternativas farmacoterapias, como o duplo agonista GLP-1 dependente de glicose e o agonista do polipeptídeo insulinotrópico (GIP) ou combinação de um agonista de GLP-1, um análogo de amilina, agonista triplo GLP-1, GIP e agonista dos receptores de glucagon, procedimentos endoscópicos ou cirurgia bariátrica.
4. Qual é o perfil de segurança a longo prazo da semaglutida?
Eventos gastrointestinais induzidos pela semaglutida, embora comuns, são transitórios, de gravidade leve a moderada, incluindo sintomas relacionados à vesícula biliar, principalmente colelitíase, e levam à descontinuação do medicamento em 5,9–7,7% dos pacientes.
De acordo com evidências de alto nível não ligação entre os agonistas do GLP-1 e a pancreatite, câncer de pâncreas, câncer medular de tireoide ou outro câncer maligno, e os estudos STEP relataram taxas extremamente baixas para pancreatite aguda, nenhum caso de câncer de pâncreas e taxas de malignidade semelhantes às do grupo placebo.
Também, uma meta-análise de todos os estudos de semaglutida excluiu uma associação desta com risco aumentado de qualquer tipo de câncer. Contrariamente a esses dados de segurança tranquilizadores, um estudo de coorte de pessoas que receberam farmacoterapia para controle de peso indicou um aumento significativo do risco de pancreatite, obstrução intestinal e gastroparesia naqueles tratados com agonistas do GLP-1, incluindo uma probabilidade 5 a 9 vezes maior de desenvolver pancreatite e gastroparesia em pacientes tratados com semaglutida, respectivamente. Adicionalmente, relatos pós-comercialização de íleo paralítico em pacientes em uso de semaglutida levaram a FDA a adicionar um aviso sobre íleo gastrointestinal na bula da semaglutida, mas uma associação causal não foi comprovada.
Tendo em conta a incidência muito baixa e o longo período de latência, entidades clínicas, como íleo ou câncer de pâncreas, podem passar despercebidas em estudos de pré-comercialização, necessitando de vigilância pós-comercialização com diversas bases de dados, a fim de tirar conclusões definitivas sobre uma possível ligação com eventos raros.
Finalmente, a semaglutida leva não apenas à redução na massa gorda, mas também à redução da massa corporal magra total, óssea e densidade mineral. Esses riscos reforçam a importância de estratégias para preservar a massa muscular que, a despeito dos exercícios e treinamento de força, implicam em novos agentes farmacológicos, nomeadamente o bimagrumab, um antagonista da activina ou inibidores da miostatina. Dada a natureza crônica da obesidade, recidivante e progressiva, estudos de longo prazo combinando atividades físicas e farmacovigilância são necessários para garantir a segurança a longo prazo da semaglutida e quaisquer outros fármacos antiobesidade.
Fonte:
1. Tzoulis P and Baldeweg SE. Semaglutide for weight loss: unanswered questions. Front Endocrinol 2024;15:1382814.
