Mitocôndrias são organelas onipresentes em todas as células nucleadas do corpo (1).
As mitocôndrias têm múltiplas funções dentro das células, incluindo fosforilação oxidativa, oxidação de ácidos graxos, ciclo de Krebs, ciclo da uréia, gliconeogênese e cetogênese.
As doenças que são denominadas mitocondriais são aquelas em que os defeitos da oxidação fosforilativa (OXPHOS) são a anormalidade primária. Isso inclui, portanto, os defeitos genéticos envolvendo o genoma mitocondrial e genes nucleares específicos envolvidos direta ou indiretamente no OXPHOS.
Isso inclui os defeitos genéticos envolvendo o genoma mitocondrial e genes nucleares específicos envolvidos direta ou indiretamente na OXPHOS. Existem aproximadamente 1100 proteínas mitocondriais nucleares, incluindo aquelas importantes para as muitas outras funções das mitocôndrias (2).
Classificação:
As doenças genéticas mitocondriais podem ser classificadas com base em seus papéis funcionais e vias envolvidas (3):
1) subunidades estruturais da OXFOS, fatores de montagem e portadores de elétrons;
2) metabolismo de cofatores e vitaminas;
3) metabolismo de substratos, incluindo o ciclo de TCA e a oxidação lipídica;
4) replicação, manutenção, transcrição, processamento/maturação do RNA e tradução do DNA mitocondrial (mtDNA);
5) dinâmica, composição e controle de qualidade da membrana mitocondrial; e
6) outros (incluindo proteínas com funções menos bem caracterizadas).
Clinicamente, os defeitos do mtDNA e do DNA nuclear podem parecer muito semelhantes, e é por isso que o estabelecimento de um diagnóstico genético é crucial. A genética do DNA mitocondrial é muito diferente da genética do DNA nuclear (3). O DNA mitocondrial é herdado da mãe e as doenças do mtDNA só são transmitidas pela linhagem feminina (4).
As células contêm múltiplas cópias de mtDNA que variam de várias centenas em algumas células a centenas de milhares em um ovócito. Na presença de uma variante patogênica do genoma mitocondrial, isso pode afetar todas as cópias (chamadas homoplasmia) ou uma mistura de cópias do tipo selvagem e mutantes (chamadas heteroplasmia). As variantes homoplasmáticas são uma importante causa de doença com variantes patogênicas bem reconhecidas, mas a maioria das variantes patogênicas é heteroplasmática (5). A maioria dos defeitos heteroplasmáticos de mtDNA são funcionalmente recessivos e, portanto, altos níveis de mtDNA mutado são necessários antes de um defeito bioquímico nas células e do desenvolvimento de doença clínica.
Prevalência:
As doenças mitocondriais são um dos distúrbios metabólicos hereditários mais comumns, com uma prevalência na população adulta de aproximadamente 1 em 5000.
Aproximadamente 2/3 de todas as doenças mitocondriais em adultos são devidas a variantes patogênicas do mtDNA (6). Estima-se que a prevalência de todas as formas de doenças mitocondriais de início na infância (<16 anos de idade) varie de 5 a 15 casos por 100.000 indivíduos e seja predominantemente o resultado de variantes patogênicas em genes nucleares (aproximadamente 80%).
Características clínicas endócrinas das doenças mitocondriais
Embora o diabetes seja a manifestação endócrina predominante, anormalidades de outras glândulas endócrinas também são observadas.
A deficiência hormonal (em oposição ao excesso secretor) é uma característica consistente das endocrinopatias mitocondriais. Isso não é surpreendente porque, em geral, a síntese e a secreção hormonal são processos dependentes de energia. Em teoria, portanto, todos os órgãos endócrinos são propensos à disfunção mitocondrial. No entanto, certos tecidos endócrinos parecem ser particularmente suscetíveis a disfunção, levando a um aumento da prevalência de deficiências hormonais específicas.
- Diabetes Mellitus
- Baixa estatura
- Hipoparatiroidismo
- Doença tiroideana
- Hipoadrenalismo
- Hipogonadismo e infertilidade
- Gestação
Resumindo:
- O distúrbio endócrino mais frequente em pacientes adultos com doença mitocondrial é o diabetes mellitus e que isso se deve em grande parte à variante patogênica comum do mtDNA m.3243A>G.
- Esta forma de diabetes mellitus é frequentemente acompanhada por surdez neurossensorial.
- Pacientes com deleções únicas e em larga escala do mtDNA podem desenvolver vários fenótipos endócrinos diferentes de forma que pacientes com doença grave de início na infância devem ser monitorados de perto.
- O envolvimento de diferentes genes nucleares que codificam proteínas mitocondriais importantes pode levar a problemas endócrinos muito específicos – por exemplo, insuficiência ovariana primária na doença POLG.
- A investigação da doença mitocondrial foi simplificada com o desenvolvimento de sequenciamento de próxima geração e a identificação de um diagnóstico genético, fornecendo aconselhamento genético apropriado e inscrição em ensaios clínicos.
- Para a maioria dos pacientes com doença mitocondrial, não existem tratamentos específicos atualmente e o manejo de problemas endócrinos é semelhante ao de outros pacientes com deficiência hormonal.
- É crucial que os pacientes com disfunção endócrina por doença mitocondrial sejam cuidadosamente monitorados quanto a outras complicações da doença mitocondrial – por exemplo, os sintomas cardíacos ou gastrointestinais observados em pacientes com doença m.3243A > G.
- Existem novas opções reprodutivas para pacientes com variantes patogênicas hereditárias do DNA mitocondrial; essas opções devem ser discutidas precocemente com pacientes e familiares.
Fonte:
1. Shiau Ng Yi et al. Endocrine manifestations and new developments in Mithocondrial diseases. Endocrine Reviews 2022; 43 (3): 583-609.
2. Nucleid Acids Res 2021; (49): D1541-D1547.
3. Nat Rev Genet 2005;6(5):389-402.
4. Genet Med 2019;21(12):2823-2826.
5. Hum Mol Genet 2021;30(20):R245-R253.
6. Ann Neurol 2015;77(5):753-759.
