Inibidores da Janus Kinase?
Os inibidores da Janus Quinase são medicamentos administrados por via oral, sintéticos, do tipo pequenas moléculas, que são capazes de inibir a sinalização mediada por citocinas em células-alvo. Eles podem agir em várias JAK, como é o caso do Tofacitinibe, ou eles podem agir numa JAK específica, como é o caso do Upadacitinibe, seletivo para se ligar à JAK 1, e dessa maneira mediar a resposta inflamatória em diversas doenças.
A via do transdutor de sinal Janus quinase e ativador da transcrição (JAK-STAT) é crucial para muitos processos celulares vitais, incluindo a expressão de mediadores inflamatórios. Na verdade, o papel do JAK-STAT é transmitir, através da interação com receptores transmembrana, informações recebidas de sinais do espaço extracelular, mediando assim um mensagem a jusante para o compartimento nuclear (1)
Com uma propagação epidêmica, a síndrome metabólica representa uma doença cada vez mais emergente trazendo risco para a população em todo o mundo.
Apesar dos esforços para promover estilos de vida mais saudáveis através de exercícios, redução da ingestão calórica e melhores escolhas alimentares, a incidência e prevalência da síndrome metabólica continuam a aumentar em todo o mundo.
Pesquisas recentes destacaram o envolvimento de vias de sinalização em condições inflamatórias crônicas como obesidade e diabetes mellitus tipo 2, revelando a importância da via JAK/STAT nos eventos ateroscleróticos. Esta via serve como uma rápida ligação membrana-núcleo que regula a expressão de mediadores críticos. Consequentemente, os inibidores de JAK (JAKi) surgiram como potenciais terapêuticas opções para doenças metabólicas, oferecendo um caminho promissor para intervenção.
Direcionar e modular a via JAK/STAT poderia ser um estratégia valiosa para aliviar doenças metabólicas, aumentando o número de pacientes em comparação com os medicamentos de anticorpos monoclonais ou biológicos medicamentos imunobiológicos que requerem administração subcutânea ou intravenosa, e são menos acessível do ponto de vista económico.
Estudos realizados até agora, destacaram a complexidade desses moléculas. Embora os inibidores de JAK (JAKi) sejam promissores no tratamento obesidade e diabetes, relatórios recentes levantaram preocupações sobre eles no perfil de segurança cardiovascular.
A FDA destacou um aumento do risco de eventos cardíacos graves, câncer, trombose e morte em vários pacientes com inflamação crônica tratados por longos períodos.
No entanto, a eficácia e a segurança em estudos realizados com Baricitinib para o tratamento de pacientes graves com COVID-19, incluindo obesos e com múltiplas comorbidades, não revelou efeitos adversos e em particular trombose em uso agudo (Thoms et al., 2022).
Considerando a natureza onipresente e pleiotrópica da sinalização JAK-STAT, direcionar a terapia para órgãos específicos em diferentes estágios poderia ser benéfico (Gurzov et al, 2016).
Esse tipo de medicamento é uma inovação em tecnologia farmacêutica, permitindo a oferta direcionada de medicamentos para órgãos metabólicos específicos, reduzindo os riscos associados com efeitos sistêmicos, como ataques cardíacos, derrames ou graves infecções.
Ao mesmo tempo, o benefício concedido a órgãos como fígado, músculo esquelético, tecido adiposo, beneficiaria o indivíduo em geral, especialmente melhorando a perfil lipídico e consequentemente a incidência de aterosclerose.
Em conclusão, parece claro que os inibidores da JAK-STAT merecem ser considerados para tratar doenças diabéticas e obesidade, mas o o planejamento de novos estudos em larga escala é essencial para definir seu perfil de risco/benefício.
Fonte:
1. Collotta D, Franchina MP, Carlucci V and Collino M. Recent advances in JAK inhibitors for the treatment of metabolic syndrome. Front. Pharmacol. 2023; 14:1245535.