1. Introdução:
Sabemos da importância da nutrição nos paciente criticamente doentes, porém o quanto ofertar e o ritmo desta oferta ainda é tema de debate [87]. Estamos vivendo um recrudescimento da tendência a precaução no que tange a oferta energético proteica no início da doença crítica. Isso em decorrência de impactantes e instigantes estudos publicados recentemente. Este artigo pretender ampliar esta discussão, clareando temas pouco discutidos no âmbito da Nutrologia, como a da aplicação do jejum na doença aguda e crítica.
2. O Underfeeding como paradigma
Nas últimas 2 décadas, os Guidelines têm chamado atenção a importância da Terapia Nutricional precoce, de forma que se a meta nutricional não for alcançada precocemente não poderia sê-la após uma semana de internação [1]. Naquela época, não havia resposta para a pergunta "por quanto tempo um paciente de UTI pode passar fome sem consequências deletérias?". Considerando os resultados desse estudo de 2005, os déficits energéticos iniciais não poderiam ser compensados, sendo esse tempo limitado.
3. O Jejum como paradigma
Para muitos profissionais encarregados do cuidado ao paciente, a sua recusa em se alimentar ou mesmo comer muito pouco, na doença aguda, é angustiante. O problema é que, em parte, isso é fisiológico, fato conhecido como a anorexia da doença aguda [2]. De fato, os animais selvagens, quando adoecidos, não comem, mas jejuam, e mascam ervas medicinais.
Para combater o catabolismo da doença crítica, a Terapia Nutricional (TN) tem sido preconizada, uma vez que a subalimentação prolongada pode contribuir para o catabolismo [3]. Numerosos estudos observacionais associaram o aumento da ingestão nutricional com a melhoria do desfecho de pacientes gravemente enfermos [4,5]. No entanto, uma relação causal não pode observada, uma vez que a tolerância alimentar se associa intimamente à gravidade da doença, como em geral uma melhor tolerância alimentar ocorra em pacientes menos doentes.
PROBLEMAS:
- Assim, em estudos observacionais, há um risco inerente de confusão. Até há uma década atrás, tendo em vista a ausência de grandes ensaios clínicos randomizados e controlados (ECRCs), especialistas europeus defendiam evitar qualquer déficit calórico ou proteico em pacientes críticos e iniciar a alimentação artificial precoce, especialmente em pacientes considerados de alto risco nutricional (Guideline Europeu de 2009) [3].
- Desde então, vários grandes ECRs mostraram que a alimentação completa precoce não beneficiou pacientes adultos e pediátricos gravemente enfermos, e alguns até mostraram danos [7-14].
- Estes resultados negativos, à primeira vista, indicam que o catabolismo associado à doença é muito mais complexo do que apenas uma consequência de subalimentação, e que a anorexia e a fome temporária podem, em certa medida, ser um componente adaptativo da resposta ao estresse à doença grave.
O Jejum é praticado na Europa e Ásia há décadas, mas seu interesse na América literalmente “explodiu” especialmente nos últimos anos [85], notadamente após o biólogo japonês Yoshinori Ohsumi ser laureado com o prêmio Nobel de Medicina em 2016 [86]. Ohsumi comprovou que a restrição calórica drástica, “o jejum”, estimula o processo de autofagia, mecanismo pelo qual as células se auto-degradam permitindo uma renovação das mesmas e contribuindo para a longevidade do organismo.
4. Impacto da TN plena precoce em pacientes críticos: evidências dos Estudos Controlados e Randomizados (ECRs) recentes
Como demonstrado em uma metanálise recente, nenhum ECR em pacientes criticamente enfermos encontrou benefício da TN precoce plena, em comparação com restrição calórica [11].
Dois ECRs – um em adultos e outro em crianças – até encontraram danos significativos pela suplementação precoce de nutrição enteral insuficiente ou contraindicada com nutrição parenteral.
De fato, tanto no estudo EPaNIC com adultos (N = 4640) quanto nos pediátricos da PEPaNIC (N = 1440), o fornecimento de Nutrição Parenteral Suplementar precoce prolongou a dependência da UTI, com aumento da dependência de suporte aos órgãos vitais e da incidência de novas infecções em comparação com o início de nutrição parenteral suplementar até uma semana após a admissão na UTI (Guideline Americano de 2022) [6,7].
No entanto, 2 grandes ECRs em adultos – o CALORIES (N= 2400) e NUTRIREA-2 (N= 2410) – não mostraram danos pela nutrição parenteral quando fornecida em doses isocalóricas com a nutrição enteral [13,14], sugerindo que o dano pela NPS precoce no EPANIC e no PEPaNIC seria explicado pela maior dose nutricional, e não pela de oferta nutricional, nesse caso, a via intravenosa. De fato, de acordo com estudos recentes, a Nutrição Enteral não deve mais ser considerada superior a Nutrição Parenteral [15].
Os ECRs EDEN (N= 1000), PermiT (N= 894) e TARGET (N= 3957), que compararam nutrição enteral completa precoce com nutrição enteral hipocalórica por 6, respectivamente 14 ou 28 dias em UTI em adultos criticamente enfermos, não encontraram benefício com doses nutricionais mais altas [16-18].
Também no acompanhamento a longo prazo, o fornecimento de nutrição otimizada precoce não foi benéfico no que diz respeito ao resultado funcional [19].
Com base nestas recente evidência de alto nível, as mais recentes diretrizes européias de TN em pacientes críticos mudaram da promoção da alimentação completa precoce para uma alimentação artificial menos generosa na primeira semana da doença crítica [20].
5. Críticas aos ECRs recentes
Sugere-se que o efeito neutro ou negativo da TN precoce e otimizada nos ECRs recentes seja explicado pela presença de pacientes com baixo risco nutricional, pela administração de doses muito baixas de aminoácidos e pelo uso de energia calculada por metas [21-23].
No entanto, essas críticas não foram apoiadas por evidências de alto nível e várias linhas de evidências as contradizem, conforme descrito abaixo. O estudo Nutrirea-3, que randomizou 3.044 pacientes adultos com choque, necessidade de ventilação mecânica e suporte vasopressor para uma TN precoce e plena versus uma semana de restrição calórico-proteica independentemente da via de alimentação, recentemente finalizado nos fornecerá mais informações [24]. O NUTRIREA-3, comparou a alimentação padrão de calorias e proteínas com uma alimentação hipocalórica e hipoproteica. Hipotetizou-se que o suporte nutricional com restrição calórica e proteica durante a doença crítica aguda diminuiria a mortalidade no 90º dia e/ou a dependência do manejo na unidade de terapia intensiva (UTI) em pacientes ventilados mecanicamente recebendo terapia com amina vasoativa para choque, em comparação com as metas padrão de calorias e proteínas.
Doses generosas de NE/NP devem ser evitadas em doses elevadas de vasopressores (≥ 0,3 ug/kg/min de adrenalina). Isso foi reforçado pelo ensaio NUTRIREA-3 mostrando aumento do tempo de permanência na UTI em pacientes intubados com vasopressores [88].
6. O problema dos aminoácidos
Sugeriu-se que muitos estudos com TN não mostraram benefício por causa dietas desequilibradas, inclusive com doses de aminoácidos muito baixos [21].
No entanto, o maior ECR sobre suplementos de aminoácidos em adultos criticamente enfermos, o Nephroprotective (N = 474), não encontrou benefício da suplementação precoce de aminoácidos na dose de aproximadamente 1,75 g/kg por dia durante a internação na UTI, enquanto que isso aumentou significativamente a ureagênese [25].
Restringir a calorias e proteínas parece benéfico, sugerindo um papel para vias metabólicas como a autofagia, um mecanismo chave potencial na salvaguarda da integridade celular, notadamente no músculo, durante a doença crítica. No entanto, o suprimento ideal de calorias e proteínas na fase aguda da doença crítica grave permanece desconhecido.
De fato, otimizar a oferta proteica não aumenta a síntese proteica muscular (SPM) na fase aguda da doença [89]. Estudo recente mostrou que os pacientes críticos, em UTI, têm 60% menos SPM do que indivíduos saudáveis, apesar da absorção normal de proteínas intestinais [90]. Na UTI, a resposta anabólica pode ser atenuada devido a variações na resistência anabólica (menor efeito da proteína e do exercício sobre a SPM), imobilização, resistência à insulina, inflamação, diminuição do número de células satélites e baixa massa muscular [57].
Além disso, mesmo quando a proteína preserva a massa muscular, isso nem sempre se traduz em melhora da função/força muscular [92]. A análise de subgrupo do estudo EFFORT-Protein e do REDOX sugere piores resultados entre as doses de proteína e pacientes com LRA (estágio 1–3) não dialíticos e com escore SOFA altos (≥ 9) [93, 94]. Portanto, o momento ideal / dosagem de proteína com base no indivíduo, durante estadia na UTI, é fundamental.
7. O problema dos Anabolizantes
Dados mostram que a oferta de proteínas na UTI via NE é subótima, muitas vezes abaixo das recomendações da OMS na população saudável. Isso pode ter um impacto negativo na perda muscular, embora o tempo do catabolismo induzido pela UTI responsivo à nutrição ainda não esteja claro. Assim, explorar nutrientes que estimulem a SPM, reduzindo a proteólise muscular (PM), ou ambos é promissor [89] (Figura 3).
Nutrientes frequentemente utilizados em atletas são interessantes na UTI devido à sua natureza ergogênica e incluem a leucina, o β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB) e a creatina. A leucina é um aminoácido essencial responsável por iniciar o caminho anabólico que, nos mamíferos, estimula a rapamicina (mTOR) e atua como substrato para a SPM.
Metanálise mostrou que a leucina pode melhorar a massa magra em idosos sarcopênicos, com potencial relevância na UTI. O HMB é um metabólito da leucina que estimula a SPM e inibe a proteólise, tornando-o um suplemento amplamente estudado em atletas treinados/não treinados [89].
A creatina aumenta a fosfocreatina intracelular e, portanto, aumenta a produção de ATP essencial para a SPM. Ela pode proporcionar mais benefícios para aqueles com níveis mais baixos de creatinina, incluindo potencialmente doentes críticos. Embora não haja estudos sobre seu uso na UTI, uma revisão da Cochrane mostrou que a suplementação de creatina a curto/médio prazo melhorou a força e massa muscular nas distrofias musculares [95].
Além dos efeitos catabólicos da UTI e da nutrição em terapia intensiva muitas vezes inadequadamente prolongada, a maioria (~ 95%) dos pacientes apresentam deficiência grave de testosterona no início da doença aguda [104]. Uma hipotestosterona persistente (Low-T) na doença aguda pode prejudicar a recuperação/reabilitação [96]. Esses baixos níveis de testosterona correlacionam-se com a gravidade da doença, tempo de ventilação mecânica, tempo de permanência na e sobrevivência [96,97].
Os benefícios da testosterona e seus análogos combinados com exercício têm sido demonstrados sobre desfecho clínico/função física em diversas doenças [98,99,100]. Em queimaduras graves, ensaios mostram benefícios da oxandrolona (OX) [109], sendo padronizada em centros de queimados em todo o mundo. Uma metanálise mostrou que a OX tem benefícios significativos em queimaduras graves, incluindo perda de peso reduzida, aumento da massa magra, melhora na cicatrização do sítio doador e redução do tempo de permanência hospitalar sem aumento da infecção, hiperglicemia ou disfunção hepática [110].
Preocupações anteriores com a associação de testosterona com eventos cardiovasculares foram dissipados por dois grandes estudos mostrando que indivíduos com baixos níveis de T têm redução significativa no risco de eventos cardiovasculares/AVC por todas as causas com suplementação de testosterona em comparação com os não tratados [111]. Baixos níveis de T persistem no período pós-UTI, com 96% de deficiência de T pós-UTI. A investigação é urgentemente necessária, uma vez que não existem estudos atuais multimodais com testosterona em pacientes de UTI/pós-UTI não queimados.
Os achados recentes apoiam as diretrizes atuais de que a testosterona deve ser usada com cautela em homens que tiveram eventos tromboembólicos prévios [113]. A incidência de embolia pulmonar foi maior com testosterona do que com placebo em trabalho recém publicado no New Engl Journal of Med 2023 [111], embora a maioria dos casos relatados de trombose associado a testosterona tenha sido em homens com trombofilia subjacente [112].
8. Cálculo das Metas Energéticas
A ausência de benefício da alimentação completa precoce também tem sido atribuída à ausência de calorimetria indireta para orientar a meta energética [26].
Na doença aguda, a Calorimetria Indireta é o padrão-ouro para medir o gasto energético, e o valor obtido tem sido proposto como alvo energético após os primeiros dias na UTI [27].
Nos ECRs de grande porte mais recentes, a calorimetria indireta não foi utilizada rotineiramente, refletindo a prática diária na maioria dos centros [6,16]. Em vez disso, a meta de energia foi determinada por equações preditivas que fornecem apenas uma estimativa do gasto energético que pode se desviar consideravelmente do gasto energético medido [6,7,27].
No entanto, não há evidências sólidas de que a meta de alimentação deva ser igual ao gasto energético em todos os momentos, uma vez que os maiores ECRs comparando a alimentação baseada em calorimetria indireta versus equação preditiva em pacientes adultos criticamente doentes não mostraram benefício claro [20,21].
O ECR EAT-ICU (N= 199) chegou a encontrar danos, com aumento do tempo da permanência na UTI, em pacientes randomizados para o grupo intervenção em que a TN completa precoce foi guiada por calorimetria indireta e por balanços de nitrogênio em comparação com o grupo controle em que a nutrição enteral precoce foi ofertada até um alvo energético fixo [28].
Apesar da ausência de benefício do uso da CI para se atingir 100% do gasto energético com a TN em grandes ECRs, OS proponentes de seu uso na primeira semana de UTI referiram-se aos resultados de uma metanálise recente que sugeriu potencial benefício na mortalidade pela TN baseada em calorimetria indireta iniciada na primeira semana comparação com a TN baseada na meta enegética calculada por outros meios [29-30].
Os mecanismos potenciais da mortalidade permanecem obscuros, no entanto, uma vez que os resultados de morbidade não diferiram [29]. Embora esta meta-análise possa parecer encorajadora, os resultados devem ser interpretados com muita cautela, por várias razões. Primeiro, nenhum dos estudos incluídos tinha baixo risco de viés e a diferença de mortalidade era pouco significativa. É muito provável que a diferença estatística se perdesse se um pequeno número de pacientes (próximo a 1) - o índice de fragilidade do estudo - tivesse um desfecho diferente. Além disso, há preocupações com relação aos dados de mortalidade relatados no maior ERC, o TICACOS (N= 417) [21, 31]. De fato, a mortalidade relatada diminuiu ao longo do tempo neste estudo, o que é obviamente impossível, e os números relatados no resumo e no texto completo não correspondem [21], conforme relatado em uma carta ao editor [32].
Ademais, de acordo com os números relatados no TICACOS, houve apenas uma diferença estatisticamente insignificante, mas numérica na mortalidade em 90 dias, que foi a taxa de mortalidade usada na meta-análise [29,31]. Em contraste, a mortalidade relatada na UTI e a mortalidade em 6 meses, não utilizada na meta-análise, foram virtualmente idênticas [29,31]. Tendo em vista essas preocupações importantes e questões não resolvidas, o nível de evidência apresentado pela meta-análise permanece baixo. Além disso, o TICACOS pode questionar indiretamente a viabilidade da implementação generalizada da calorimetria indireta, uma vez que os autores, que são especialistas na área, incluíram apenas 417 pacientes com mais de 6 anos em 7 centros, onde por recrutamento lento levou a prematura parada do estudo [31].
Além da ausência de benefício da TN plena guiada pela calorimetria indireta nos maiores ECRs, também existem preocupações fisiopatológicas quanto ao seu uso precoce [33]. De fato, se a meta energética ideal for igual ao gasto de energia em todos os momentos, assume-se intrinsecamente que toda a produção de energia endógena pode ser suprimida pelo fornecimento de calorias pela alimentação, o que não é o caso (Fig. 1).
De fato, a doença crítica aguda é caracterizada por catabolismo resistente à alimentação e resistência severa à insulina, especialmente no fígado, onde a produção endógena de glicose não pode ser suprimida pelo fornecimento de nutrientes e insulina [34]. Portanto, fornecer calorias extras além da gliconeogênese não suprimível pode agravar a hiperglicemia e a hipertrigliceridemia e pode representar apenas uma carga adicional para o fígado [35].
Infelizmente, não há um monitor da produção endógena de glicose disponível à beira do leito, de modo que a duração e a extensão da produção de substrato endógeno insupressível de pacientes individuais permanecem obscuras. Não existem ECRs que investigaram o impacto da redução da ingestão alimentar para uma percentagem fixa do gasto energético medido, a fim de compensar a produção endógena de glicose [36].
Além disso, nenhum grande ECR investigou o impacto da TN baseada na CI iniciada em pacientes críticos prolongados e continuada após a alta da UTI. É importante notar que as diretrizes atuais da ESPEN e a opinião de especialistas não recomendam combinar o gasto energético medido pela CI com a meta de alimentação em todos os momentos em pacientes adultos criticamente doentes [20,29].
9. Mecanismos que explicam a falta de benefício da TN precoce plena. Supressão das vias de recuperação induzidas pelo Jejum
A falta de benefício da TN precoce plena nos ECRs pode ser explicada por uma supressão contínua da resposta de jejum. Embora o jejum tenha sido tradicionalmente considerado um processo negativo em doenças críticas [20]: Guideline europeu de NP em pacientes críticos 2009, uma dieta normal envolve alteração dos períodos de alimentação com intervalos de jejum, e ao jejum foram atribuídos efeitos na promoção da saúde.
Evidências recentes sugerem que a falta de benefício da alimentação completa precoce em grandes ensaios de UTI pode ser explicada pelo método de fornecimento de nutrição artificial (ou seja, continuamente). Realmente intervalos alternados de alimentação/jejum podem ser superiores em comparação com a oferta energética contínua – aplicada na maioria dos ECRs [60]. Potenciais mecanismos protetores da alimentação intermitente incluem a ativação intermitente da resposta ao jejum, que pode promover recuperação celular via estimulação da autofagia e cetogênese [42,48].
De fato, as dietas que induzem uma resposta prolongada ao jejum, como dietas que imitam o jejum ou dietas com restrição calórica, são protetoras contra doenças relacionadas à idade, aumentam a longevidade em modelos animais e melhoram os fatores de risco de doenças relacionadas à idade em humanos [37,38].
Isso sugere que as vias ativadas pelo jejum são importantes para manter a integridade e a função celular normal. Em grandes ECRs de TN em pacientes críticos, no entanto, a alimentação artificial sempre foi fornecida de maneira contínua [6-10], suprimindo continuamente qualquer resposta do jejum.
Parte dos efeitos benéficos do jejum na saúde normal são mediados pela ativação da macroautofagia [37]. A macroautofagia, doravante referida como autofagia, é um processo celular pelo qual o conteúdo citoplasmático é digerido no lisossomo após sua entrega ao lisossomo em uma vesícula intermediária chamada autofagossomo [39].
Figura 2. Visão geral das principais vias de transdução de sinal que regulam a autofagia em resposta à fome. Um resumo da sinalização pró-autofágica induzida pela fome (A) é seguido por uma visão geral esquemática das cascatas de sinalização envolvendo sirtuína-1 e Foxo 3a (B), AMPK (C) e mTORC1 (D).
A autofagia é ativada pelo jejum e por uma variedade de sinais de estresse [39]. Particularmente a privação de aminoácidos é um forte estímulo da autofagia. A autofagia é o único processo capaz de remover danos macromoleculares, incluindo organelas danificadas, agregados proteicos potencialmente tóxicos e microrganismos intracelulares e, como tal, é um processo crucial que é necessário para manter a homeostase [39].
O envelhecimento é acompanhado por um declínio gradual na atividade autofágica, e a ativação da autofagia demonstrou proteger contra doenças relacionadas à idade e melhorar a expectativa de vida em animais [40,41]. Evidências crescentes também implicam a autofagia como processo de reparo crucial para se recuperar de doenças críticas [42].
Além disso, a supressão da autofagia como mecanismo potencial explica os danos causados pela nutrição plena precoce em doentes críticos [43]. Em um modelo animal criticamente doente, a nutrição parenteral precoce, especialmente com doses mais altas de aminoácidos, aumentou o dano hepático e os sinais de degeneração muscular em comparação com o jejum relativo, enquanto suprimiu a autofagia.
Neste modelo, a administração do ativador de autofagia rapamicina protegeu contra a lesão renal em animais alimentados com doenças críticas [44]. Da mesma forma, em pacientes críticos, a NP precoce suprimiu a autofagia muscular, o que se associou a mais fraqueza [12]. No total, essa evidência coloca a autofagia como um alvo terapêutico potencial em doenças críticas.
No entanto, a ativação da autofagia farmacológica é complicada, uma vez que não existem indutores farmacológicos específicos da autofagia [45], e a estimulação excessiva da autofagia também pode ser prejudicial [43].
Um segundo processo que pode explicar o impacto negativo da TN precoce e plena em pacientes críticos é a supressão da cetogênese. Além de ser um substrato de energia alternativa durante o jejum, as cetonas desempenham papéis de sinalização, estimulando a autofagia e aumentando a regeneração muscular [44,45].
Em um modelo de camundongo de doença crítica induzida por sepse, a administração de cetonas melhorou a força muscular, que não apareceu relacionada ao seu uso como substrato energético, mas ativando as vias de regeneração muscular [45]. Um estudo recente mostrou que as cetonas aumentam a resiliência das células-tronco musculares ao estresse celular através de efeitos de sinalização [46].
Análises secundárias do EPaNIC e do PEPaNIC mostraram que evitar uma NP precoce ativou a cetogênese, mais robustamente em crianças criticamente doentes, nas quais mediou estatisticamente parte do benefício da intervenção [47,48].
10. Resistência anabólica
Um dos principais objetivos de fornecer nutrientes a pacientes gravemente enfermos é inibir ou limitar o catabolismo associado à doença crítica, o que atenuaria a perda e a fraqueza muscular e melhoraria o resultado funcional a longo prazo. No entanto, ECRs recentes mostraram que a alimentação plena precoce é incapaz de neutralizar o catabolismo.
De fato, tanto a perda muscular quanto a fraqueza não foram evitadas, e o resultado funcional a longo prazo não foi melhorado [12,49-51]. Em vez disso, o fornecimento de doses mais elevadas de aminoácidos na fase aguda aumentou significativamente a ureagênese em vários ECRs [25,28].
Atualmente, não há monitores à beira do leito ou biomarcadores que prevejam ou documentem a capacidade de resposta a alimentação. O fracasso da alimentação artificial em suprimir o catabolismo pode, em certa medida, ser explicado pelo chamado efeito músculo-pleno [52, 53].
Em adultos saudáveis, a síntese de proteínas musculares só aumenta temporariamente em resposta à infusão contínua de aminoácidos [52]. No entanto, ainda se deve estudar se a alimentação em bôlus ou a alimentação intermitente levaria a mais anabolismo em pacientes gravemente doentes.
Um ECR relativamente pequeno em adultos criticamente enfermos (N = 121) encontrou menor aumento na relação ureia/creatinina como marcador de catabolismo por alimentação intermitente em comparação com a alimentação contínua, enquanto não houve impacto na perda muscular avaliada por ultrassom [54,55].
Além disso, já havia uma diferença basal na uréia sobre a razão de creatinina, impedindo uma forte conclusão [55]. Independentemente do modo de administrar a nutrição, o grau de resistência anabólica provavelmente varia ao longo do tempo e entre os pacientes, uma vez que o catabolismo crítico associado à doença tem sido relacionado à resposta ao estresse e às alterações inflamatórias e endócrinas que o acompanham (Fig. 2) [56].
Além do efeito músculo-cheio, outro mecanismo potencial que contribui para a resistência anabólica é a imobilização relativa do paciente. Fora da doença crítica, a suplementação proteica é mais eficaz na obtenção de anabolismo quando combinada com o exercício [57].
Não há dados sobre a mobilização precoce em grandes ECRs de TN em doença crítica, e grandes ECRs que investigam a interação entre mobilização precoce e alimentação em pacientes críticos estão faltando [58]. No entanto, quanto à alimentação precoce, a mobilização ativa precoce aprimorada não é benéfica para pacientes gravemente enfermos e aumenta o risco de eventos adversos [59].
Sugeriu-se que o tempo de ingestão de proteína elevada (> 0,8 g/kg/d) e precoce associa-se a maior mortalidade. No entanto, mais proteína durante os dias 4–7 (> 1,2 g/kg/d) associa-se a melhora da sobrevida [91]. Além disso, mesmo quando a proteína preserva a massa muscular, isso nem sempre se traduz em melhora da função/força muscular [92].
11. Perspectivas para pesquisas futuras
Esses insights fornecem uma base para novos meios de TN a serem desenvolvidos e testados em última instância em ECRs. Embora o jejum possa ativar vias celulares benéficas que também são essenciais na saúde normal, a fome prolongada provavelmente terá um preço.
Novas estratégias de TN que podem explorar esses benefícios associados ao jejum, evitando a fome prolongada, incluem a alimentação intermitente, dietas cetogênicas e suplementação de cetonas. Dietas de alimentação intermitente, que alternam a alimentação com intervalos de jejum, teoricamente permitiriam a provisão de nutrientes enquanto ativavam intermitentemente a resposta de jejum e seus benefícios associados [60].
Em modelos animais de envelhecimento, as chamadas dietas que imitam o jejum poderiam replicar os benefícios observados com a restrição calórica [59]. Além de ativar as respostas em jejum, as estratégias de alimentação intermitente poderiam, teoricamente, ser benéficas através da prevenção do efeito músculo-pleno e da melhor preservação do ritmo circadiano [61].
No entanto, ainda não está claro por quanto tempo os pacientes gravemente doentes devem jejuar antes que uma resposta metabólica em jejum que inclua a estimulação da autofagia se desenvolva [62]. Em um ECR piloto de crossover, o jejum de 12 horas ativou a cetogênese e outros componentes da resposta de jejum, enquanto não teve impacto na autofagia avaliada em células do sangue periférico [63].
No entanto, ainda não está claro se o jejum de 12 horas foi capaz de ativar a autofagia em tecidos vitais, ou se o jejum de 12 horas foi insuficiente para iniciar a estimulação da autofagia [63].
Os ECRs que investigaram o impacto das estratégias de alimentação intermitente versus contínua na doença crítica não mostraram benefício consistente da alimentação intermitente [54, 64].
No entanto, os ECRs foram relativamente pequenos e provavelmente incapazes de detectar ou excluir um benefício clínico significativo. O intervalo de jejum foi relativamente curto (em geral 4-6 h), o que pode ter sido pouco tempo para induzir uma resposta de jejum e seus benefícios associados [60].
No entanto, a NE intermitente também pode ser desafiadora, uma vez que a ingestão nutricional diária deve ser dada em um tempo mais curto, o que pode aumentar o risco de complicações devido à intolerância à alimentação enteral e à grande variabilidade glicêmica, entre outras [65].
Assim, a eficácia e a segurança ainda precisam ser estudadas. Além das estratégias de alimentação intermitente, dietas cetogênicas ou suplementação de cetonas podem ser benéficas [65]. Embora dietas cetogênicas tenham sido usadas em pacientes selecionados, incluindo pacientes com status epilepticus refratário, a eficácia e a segurança de dietas cetogênicas ou suplementos cetônicos para pacientes críticos ainda precisam ser estudadas [66].
Além do regime alimentar ideal ou do modo de alimentação ideal, há necessidade de marcadores validados de tolerância alimentar e responsividade [67]. De fato, embora a NE seja geralmente benéfica relação à nutrição parenteral, os pacientes em nutrição enteral podem sofrer intolerância alimentar e, em casos graves, isquemia mesentérica não oclusiva, especialmente quando fornecida em volume mais alto nos pacientes com choque [14,67].
Atualmente, não existem biomarcadores validados ou dispositivos de monitoramento à beira do leito que possam monitorar a NE, o que poderia ajudar a evitar complicações da NE muito precoce, como pneumonia por aspiração [68,69]. Atualmente, os volumes residuais gástricos ainda são amplamente utilizados e recomendados pelas diretrizes [70], embora um ECR (N= 449) não tenha mostrado benefício da mensuração dos volumes residuais gástricos em pacientes adultos em ventilação mecânica [71].
Além disso, a responsividade metabólica à alimentação não pode ser prevista ou monitorada à beira do leito, o que requer uma investigação mais aprofundada (Fig. 2) [68]. No passado, os especialistas recomendaram o uso de escores de risco nutricional para informar quais pacientes se beneficiariam mais da nutrição aprimorada precoce [72,73]. No entanto, os dados de ECR mostraram que nenhum biomarcador foi capaz de discernir subpopulações de pacientes beneficiados pela nutrição completa precoce [74]. Pesquisas futuras em metabolômica poderiam ajudar a identificar quais pacientes podem se beneficiar de alimentação aprimorada ou mais restrita e em que momento [75,76].
Os sinais atualmente utilizados de sobrecarga energética ou proteica são inespecíficos e ocorrem frequentemente fora do contexto de superalimentação, incluindo hiperglicemia, hipertrigliceridemia, enzimas hepáticas elevadas, hiperbilirrubinemia, hiperuremia e hiperamonemia [77]. Um sinal potencial que pode ajudar a determinar a prontidão para a alimentação pode ser o grau de resistência à insulina, ou seja, a quantidade de insulina necessária para manter a glicose no sangue em um nível predefinido [77, 78]. Um biomarcador importante é, no entanto, o fosfato, para detectar e tratar precocemente a síndrome de realimentação [77]].
A população-alvo e os desfechos estudados nos ECRs sobre nutrição em UTI também precisam ser considerados. Como a resposta à alimentação provavelmente muda ao longo do tempo, há uma necessidade de ECRs que investiguem o impacto da nutrição otimizada iniciada após a fase aguda e continuada ao longo da fase de recuperação [79], uma vez que a resistência anabólica deve cessar em um determinado momento. A este respeito, um grande ECR em adultos hospitalizados não criticamente doentes com risco de desnutrição (N= 2088) mostrou que o suporte nutricional intensificado, alcançado predominantemente através do aumento da ingestão oral, melhorou a mortalidade a curto prazo [80]. No entanto, a diferença de mortalidade foi apenas transitória [81], não houve impacto no desfecho funcional após 6 meses [81], e menos de 2% dos pacientes do grupo intervenção receberam nutrição enteral ou parenteral [80].
Portanto, não está claro até que ponto esses achados podem ser extrapolados para pacientes que ainda precisam de nutrição artificial enquanto se recuperam de doenças críticas. Teoricamente, a calorimetria indireta poderia ser um complemento útil em pacientes que respondem à alimentação, para evitar a superalimentação e a subalimentação. No entanto, a capacidade de resposta alimentar não pode ser monitorada à beira do leito neste momento.
Em futuros ECRs, o uso de desfechos uniformes facilitaria comparações e meta-análises, embora haja apenas um acordo limitado sobre os resultados essenciais [82]. Houve uma variabilidade considerável nos desfechos primários e secundários dos ECRs [84,85]. Para ECRs de grande eficácia, o desfecho primário deve ser um desfecho centrado no paciente que provavelmente seja afetado pela alimentação [101]. A dimensão do efeito prevista deve ser realista no que diz respeito à natureza e à duração da intervenção, evitando um estudo insuficiente. Evidentemente, os potenciais fatores de confusão devem ser tidos em conta, incluindo os riscos concorrentes [84, 85].
12. Fonte:
1. Villet S, Chiolero RL, Bollmann MD, Revelly JP, Cayeux R N MC, Delarue J, et al. Negative impact of hypocaloric feeding and energy balance on clinical outcome in ICU patients. Clin Nutr 2005;24(4):502-9.
2. Barbosa CL. Obese patient in the hospital can and should lose weight. International Journal of Nutrology 2012;5:129-132.
3. Singer P, Berger MM, Van den Berghe G, Biolo G, Calder P, Forbes A, et al. ESPEN guidelines on parenteral nutrition: intensive care. Clin Nutr 2009;28(4):387–400.
4. Alberda C et al. The relationship between nutritional intake and clinical outcomes in critically ill patients: results of an international multicenter observational study. Intensive Care Med 2009;35(10):1728–37.
5. Dvir D, Cohen J, Singer P. Computerized energy balance and com‑plications in critically ill patients: an observational study. Clin Nutr 2006;25(1):37–44.
6. Casaer MP et al. Early versus late parenteral nutrition in critically ill adults. N Engl J Med 2011;365(6):506–17.
7. Fivez T et al. Early versus late parenteral nutrition in critically ill children. N Engl J Med 2016;374(12):1111–22.
8. Rice TW et al. Initial trophic vs full enteral feeding in patients with acute lung injury: the EDEN randomized trial. JAMA 2012;307(8):795–803.
9. Arabi YM et al. Permissive underfeeding or standard enteral feeding in critically ill adults. N Engl J Med 2015;372(25):2398–408.
10. Chapman M et al. Energy‑dense versus routine enteral nutrition in the critically ill. N Engl J Med 2018;379(19):1823–34.
11. Compher C et al. Guidelines for the provision of nutrition support therapy in the adult critically ill patient: The American Society for Parenteral and Enteral Nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2022;46(1):12–41.
12. Hermans G et al. Effect of tolerating macronutrient deficit on the development of intensive‑care unit acquired weakness: a subanalysis of the EPaNIC trial. Lancet Respir Med 2013;1(8):621–9.
13. Harvey SE et al. Trial of the route of early nutritional support in critically ill adults. N Engl J Med 2014;371(18):1673–84.
14. Reignier J et al. Enteral versus parenteral early nutrition in ventilated adults with shock: a randomised, controlled, multicentre, open‑label, parallel‑group study (NUTRIREA‑2). Lancet 2018;391(10116):133–43.
15. Koekkoek K, van Zanten WAC, Arthur RH. Nutrition in the ICU new trends versus old-fashioned standard enteral feeding? Current Opinion in Anaesthesiology 2018;31(2):136-143.
16. Rice TW et al. Initial trophic vs full enteral feeding in patients with acute lung injury: the EDEN randomized trial. JAMA 2012;307(8):795–803.
17. Arabi YM et al. Permissive underfeeding or standard enteral feeding in critically ill adults. N Engl J Med 2015;372(25):2398–408.
18. Chapman M, Peake SL, Bellomo R, Davies A, Deane A, Horowitz M, et al. Energy‑dense versus routine enteral nutrition in the critically ill. N Engl J Med 2018;379(19):1823–34.
19. Deane AM et al. Outcomes six months after delivering 100% or 70% of enteral calorie requirements during critical illness (TARGET): a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2020;201(7):814–22.
20. Singer P et al. ESPEN guideline on clinical nutrition in the intensive care unit. Clin Nutr 2009;38(1):48–79.
21. Hoffer LJ, Bistrian BR. Nutrition in critical illness: a current conundrum. F1000Res. 2016;5:2531. 22. Felbinger TW, Weigand MA, Mayer K. Early or late parenteral nutrition in critically ill adults. N Engl J Med 2011;365(19):1839.
23. O’Leary MJ, Ferrie S. Early or late parenteral nutrition in critically ill adults. N Engl J Med 2011;365(19):1839–40.
24. Reignier J et al. Impact of early low‑calorie low‑protein versus standard‑calorie standard‑protein feeding on outcomes of ventilated adults with shock: design and conduct of a randomised, controlled, multicentre, open‑label, parallel‑group trial (NUTRIREA‑3). BMJ Open 2021;11(5):e045041.
25. Doig GS et al. Intravenous amino acid therapy for kidney function in critically ill patients: a randomized controlled trial. Intensive Care Med 2015;41(7):1197–208.
26. Oshima T, Berger MM, De Waele E, Guttormsen AB, Heidegger CP, Hiesmayr M, et al. Indirect calorimetry in nutritional therapy: a position paper by the ICALIC study group. Clin Nutr 2017;36(3):651–62.
27. De Waele E, van Zanten ARH. Routine use of indirect calorimetry in critically ill patients: pros and cons. Crit Care 2022;26(1):123.
28. Allingstrup MJ et al. Early goal‑directed nutrition versus standard of care in adult intensive care patients: the single‑centre, randomised, outcome assessor‑blinded EAT‑ICU trial. Intensive Care Med 2017;43(11):1637–47.
29. Duan JY, Zheng WH, Zhou H, Xu Y, Huang HB. Energy delivery guided by indirect calorimetry in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2021;25(1):88.
30. De Waele E, Jonckheer J, Wischmeyer PE. Indirect calorimetry in critical illness: a new standard of care? Curr Opin Crit Care 2021;27(4):334–43.
31. Singer P et al. TICACOS international: a multi‑center, randomized, prospective controlled study comparing tight calorie control versus Liberal calorie administration study. Clin Nutr 2021;40(2):380–7.
32. Casaer MP, Van den Berghe G, Gunst J. Indirect calorimetry: a faithful guide for nutrition therapy, or a fascinating research tool? Clin Nutr 2021;40(2):651.
33. Gunst et al. Toward nutrition improving outcome of critically ill patients: How to interpret recent feeding RCTs? Critical Care 2013;27:43.
34. Langouche L, Vander Perre S, Wouters PJ, D’Hoore A, Hansen TK, Van den Berghe G. Effect of intensive insulin therapy on insulin sensitivity in the critically ill. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(10):3890–7.
35. Berger MM, Pichard C. Feeding should be individualized in the critically ill patients. Curr Opin Crit Care 2019;25(4):307–13.
36. Fraipont V, Preiser JC. Energy estimation and measurement in critically ill patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2013;37(6):705–13.
37. de Cabo R, Mattson MP. Effects of intermittent fasting on health, aging, and disease. N Engl J Med 2019;381(26):2541–51.
38. Flanagan EW, Most J, Mey JT, Redman LM. Calorie restriction and aging in humans. Annu Rev Nutr 2020;40:105–33.
39. Kroemer G, Marino G, Levine B. Autophagy and the integrated stress response. Mol Cell 2010;40(2):280–93.
40. Mizushima N, Levine B. Autophagy in human diseases. N Engl J Med 2020;383(16):1564–76.
41. Eisenberg T et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nat Cell Biol 2009;11(11):1305–14.
42. Gunst J. Recovery from critical illness‑induced organ failure: the role of autophagy. Crit Care 2017;21(1):209.
43. Van Dyck L, Casaer MP, Gunst J. Autophagy and its implications against early full nutrition support in critical illness. Nutr Clin Pract 2018;33(3):339–47.
44. Gunst J et al. Insufficient autophagy contributes to mitochondrial dysfunc‑tion, organ failure, and adverse outcome in an animal model of critical illness. Crit Care Med 2013;41(1):182–94.
45. Levine B, Packer M, Codogno P. Development of autophagy inducers in clinical medicine. J Clin Invest 2015;125(1):14–24.
43. Nah J, Zhai P, Huang CY, Fernández Á, Mareedu S, Levine B, et al. Upreg‑ulation of Rubicon promotes autosis during myocardial ischemia/reper‑fusion injury. J Clin Invest 2020;130(6):2978–91.
44. Newman JC, Verdin E. β‑hydroxybutyrate: a signaling metabolite. Annu Rev Nutr 2017;37:51–76. 45. Goossens C, Weckx R, Derde S, Dufour T, Vander Perre S, Pauwels L, et al. Adipose tissue protects against sepsis‑induced muscle weakness in mice: from lipolysis to ketones. Crit Care 2019;23(1):236.
46. Benjamin DI, Both P, Benjamin JS, Nutter CW, Tan JH, Kang J, et al. Fast‑ing induces a highly resilient deep quiescent state in muscle stem cells via ketone body signaling. Cell Metab 2022;34(6):902‑918.e906.
47. De Bruyn A, Gunst J, Goossens C, Vander Perre S, Guerra GG, Ver‑bruggen S, et al. Effect of withholding early parenteral nutrition in PICU on ketogenesis as potential mediator of its outcome benefit. Crit Care 2020;24(1):536.
48. De Bruyn A, Langouche L, Vander Perre S, Gunst J, Van den Berghe G. Impact of withholding early parenteral nutrition in adult criti‑cally ill patients on ketogenesis in relation to outcome. Crit Care 2021;25(1):102.
49. Needham DM et al. One year outcomes in patients with acute lung injury randomised to initial trophic or full enteral feeding: prospective followup of EDEN randomised trial. BMJ 2013;346:f1532.
50. Needham DM et al. Physical and cognitive performance of patients with acute lung injury 1 year after initial trophic versus full enteral feeding: EDEN trial follow-up. Am J Respir Crit Care Med 2013;188(5):567–76.
51. Casaer MP et al. Impact of early parenteral nutrition on muscle and adipose tissue compartments during critical illness. Crit Care Med 2013;41(10):2298–309.
52. Bohé J, Low JF, Wolfe RR, Rennie MJ. Latency and duration of stimula‑tion of human muscle protein synthesis during continuous infusion of amino acids. J Physiol. 2001;532(Pt 2):575–9.
53. Atherton PJ et al. Muscle full effect after oral protein: time‑dependent concordance and discordance between human muscle protein synthesis and mTORC1 signaling. Am J Clin Nutr 2010;92(5):1080–8.
54. McNelly AS et al. Effect of intermittent or continuous feed on muscle wasting in critical illness: a phase 2 clinical trial. Chest 2020;158(1):183–554.
55. Flower L, Haines RW, McNelly A, Bear DE, Koelfat K, Damink SO, et al. Effect of intermittent or continuous feeding and amino acid concentration on urea‑to‑creatinine ratio in critical illness. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2022;46(4):789–97.
56. Vanhorebeek I, Latronico N, Van den Berghe G. ICU-acquired weakness.
Intensive Care Med 2020;46(4):637–53.
57. Morton RW, Traylor DA, Weijs PJM, Phillips SM. Defining anabolic resistance: implications for delivery of clinical care nutrition. Curr Opin Crit Care 2018;24(2):124–30.
58. Kagan I, Cohen J, Bendavid I, Kramer S, Mesilati‑Stahy R, Glass Y, et al. Effect of combined protein‑enriched enteral nutrition and early cycle ergometry in mechanically ventilated critically ill patients‑a pilot study. Nutrients. 2022;14(8):1.
59. Hodgson CL, Bailey M, Bellomo R, Brickell K, Broadley T, Buhr H, et al. Early active mobilization during mechanical ventilation in the ICU. N Engl J Med. 2022;387(19):1747–58.
60. Puthucheary Z, Gunst J. Are periods of feeding and fasting protective during critical illness? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2021;24(2):183–8.
61. Di Francesco A, Di Germanio C, Bernier M, de Cabo R. A time to fast. Science. 2018;362(6416):770–5.
62. Pletschette Z, Preiser JC. Continuous versus intermittent feeding
of the critically ill: have we made progress? Curr Opin Crit Care 2020;26(4):341–5.
63. Van Dyck L, Vanhorebeek I, Wilmer A, Schrijvers A, Derese I, Mebis L, et al. Towards a fasting‑mimicking diet for critically ill patients: the pilot randomized crossover ICU‑FM‑1 study. Crit Care 2020;24(1):249.
64. Van Dyck L, Casaer MP. Intermittent or continuous feeding: any diference during the frst week? Curr Opin Crit Care 2019;25(4):356–62.
65. Bear DE, Hart N, Puthucheary Z. Continuous or intermittent feeding: pros and cons. Curr Opin Crit Care 2018;24(4):256–61.
66. Gunst J, Casaer MP, Langouche L, Van den Berghe G. Role of ketones, ketogenic diets and intermittent fasting in ICU. Curr Opin Crit Care 2021;27(4):385–9.
67. Reintam Blaser A, Preiser JC, Fruhwald S, Wilmer A, Wernerman J, Benstoem C, et al. Gastrointestinal dysfunction in the critically ill: a systematic scoping review and research agenda proposed by the section of metabolism, endocrinology and nutrition of the European Society of Intensive Care Medicine. Crit Care 2020;24(1):224.
68. Van Dyck L, Gunst J, Casaer MP, Peeters B, Derese I, Wouters PJ, et al. The clinical potential of GDF15 as a “ready‑to‑feed indicator” for critically ill adults. Crit Care 2020;24(1):557.
69. Deane AM, Chapman MJ. Technology to inform the delivery of enteral nutrition in the intensive care unit. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2022;46(4):754–6.
70. Reintam Blaser A, Starkopf J, Alhazzani W, Berger MM, Casaer MP, Deane AM, et al. Early enteral nutrition in critically ill patients: ESICM clinical practice guidelines. Intensive Care Med 2017;43(3):380–98.
71. Reignier J, Mercier E, Le Gouge A, Boulain T, Desachy A, Bellec F, et al. Effect of not monitoring residual gastric volume on risk of ventilator‑associated pneumonia in adults receiving mechanical ventilation and early enteral feeding: a randomized controlled trial. JAMA 2013;309(3):249–56.
72. Kondrup J, Allison SP, Elia M, Vellas B, Plauth M. Educational and Clinical Practice Committee ErSoPaENE: ESPEN guidelines for nutrition screening 2002. Clin Nutr 2003;22(4):415–21.
73. Heyland DK, Dhaliwal R, Jiang X, Day AG. Identifying critically ill patients
who benefit the most from nutrition therapy: the development and initial validation of a novel risk assessment tool. Crit Care 2011;15(6):R268.
74. Arabi YM, Aldawood AS, Al‑Dorzi HM, Tamim HM, Haddad SH, Jones G, et al. Permissive underfeeding or standard enteral feeding in high and low nutritional risk critically ill adults: post‑hoc analysis of the PermiT trial. Am J Respir Crit Care Med 2017;195(5):652–62.
75. Wernerman J, Christopher KB, Annane D, Casaer MP, Coopersmith CM, Deane AM, et al. Metabolic support in the critically ill: a consensus of. Crit Care 2019;23(1):318.
76. Christopher KB. Nutritional metabolomics in critical illness. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2018;21(2):121–5.
77. Berger MM, Reintam‑Blaser A, Calder PC, Casaer M, Hiesmayr MJ, Mayer K, et al. Monitoring nutrition in the ICU. Clin Nutr 2019;38(2):584–93.
78. Uyttendaele V, Dickson JL, Shaw GM, Desaive T, Chase JG. Untangling glycaemia and mortality in critical care. Crit Care 2017;21(1):152.
79. Ridley EJ, Bailey M, Chapman M, Chapple LS, Deane AM, Hodgson C, et al. Protocol summary and statistical analysis plan for Intensive nutrition therapy comparEd to usual care iN criTically ill adults (INTENT): a phase II randomised controlled trial. BMJ Open 2022;12(3):e050153.
80. Schuetz P, Fehr R, Baechli V, Geiser M, Deiss M, Gomes F, et al. Individualised nutritional support in medical inpatients at nutritional risk: a randomised clinical trial. Lancet 2019;393(10188):2312–21.
81. Kaegi‑Braun N, Tribolet P, Gomes F, Fehr R, Baechli V, Geiser M, et al. Six‑month outcomes after individualized nutritional support during the hospital stay in medical patients at nutritional risk: secondary analysis of a prospective randomized trial. Clin Nutr 2021;40(3):812–9.
82. Davies TW, van Gassel RJJ, van de Poll M, Gunst J, Casaer MP, Christopher KB, et al. Core outcome measures for clinical effectiveness trials of nutritional and metabolic interventions in critical illness: an international modified Delphi consensus study evaluation (CONCISE). Crit Care 2022;26(1):240.
83. Fetterplace K, Ridley EJ, Beach L, Abdelhamid YA, Presneill JJ, MacIsaac CM, et al. Quantifying response to nutrition therapy during critical illness: implications for clinical practice and research? A narrative review. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2021;45(2):251–66.
84. Chapple LS, Summers MJ, Weinel LM, Deane AM. Outcome measures in critical care nutrition interventional trials: a systematic review. Nutr Clin Pract 2020;35(3):506–13.
85. Stocckman M-C et al. Intermittent Fasting: Is the Wait Worth the Weight? Curr Obes Rep 2018;7(2):172-185.
86. MLA style: Yoshinori Ohsumi – Facts. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Thu. 13 Oct 2022. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2016/ohsumi/facts/. Acessado em 13 de outubro de 2022.
87. Gunst et al. Toward nutrition improving outcome of critically ill patients: How to interpret recent feeding RCTs? Critical Care 2023;27:43.
88. Reignier J, Plantefeve G, Mira JP, Argaud L, Asfar P, Aissaoui N, Badie J, Botoc NV, Brisard L, Bui HN et al: Low versus standard calorie and protein feeding in ventilated adults with shock: a randomised, controlled, multicentre, open-label, parallel-group trial (NUTRIREA-3). Lancet Respir Med 2023.
89. Wischmeyer PE et al. Personalized nutrition therapy in critical care: 10 expert recommendations. Critical Care 2023;27:261.
90. Chapple LS et al. Muscle protein synthesis after protein administration in critical illness. Am J Respir Crit Care Med 2022;206(6):740–9.
91. Koekkoek W, van Setten CHC, Olthof LE, Kars J, van Zanten ARH. Timing of PROTein INtake and clinical outcomes of adult critically ill patients on prolonged mechanical VENTilation: The PROTINVENT retrospective study. Clin Nutr 2019;38(2):883–90.
92. van Gassel RJJ, Baggerman MR, van de Poll MCG. Metabolic aspects of muscle wasting during critical illness. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2020;23(2):96–101.
93. Heyland DK et al. The effect of higher protein dosing in critically ill patients with high nutritional risk (EFFORT Protein): an international, multicentre, pragmatic, registry-based randomised trial. Lancet 2023;401(10376):568–76.
94. Heyland D, Muscedere J, Wischmeyer PE, Cook D, Jones G, Albert M, Elke G, Berger MM, Day AG. Canadian critical care trials G: a randomized trial of glutamine and antioxidants in critically ill patients. N Engl J Med 2013;368(16):1489–97.
95. Kley RA, Tarnopolsky MA, Vorgerd M. Creatine for treating muscle disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(6):Cd004760.
96. Almoosa KF, Gupta A, Pedroza C, Watts NB. low testosterone levels are frequent in patients with acute respiratory failure and are associated with poor outcomes. Endocr Pract 2014;20(10):1057–63.
97. Wischmeyer PE, Suman OE, Kozar R, Wolf SE, Molinger J, Pastva AM. Role of anabolic testosterone agents and structured exercise to promote recovery in ICU survivors. Curr Opin Crit Care 2020;26(5):508–15.
98.Toma M, McAlister FA, Coglianese EE, Vidi V, Vasaiwala S, Bakal JA, Armstrong PW, Ezekowitz JA. Testosterone supplementation in heart failure: a meta-analysis. Circ Heart Fail 2012;5(3):315–21.
99. Sardar P, Jha A, Roy D, Majumdar U, Guha P, Roy S, Banerjee R, Banerjee AK, Bandyopadhyay D. Therapeutic effects of nandrolone and testosterone in adult male HIV patients with AIDS wasting syndrome (AWS): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. HIV Clin Trials 2010;11(4):220–9.
108. Schols AM, Soeters PB, Mostert R, Pluymers RJ, Wouters EF. Physiologic effects of nutritional support and anabolic steroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A placebo-controlled randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(4 Pt 1):1268–74.
109. Stanojcic M, Finnerty CC, Jeschke MG. Anabolic and anticatabolic agents in Critical care. Curr Opin Crit Care 2016;22(4):325–31.
110. Li H, Guo Y, Yang Z, Roy M, Guo Q. The efficacy and safety of oxandrolone treatment for patients with severe burns: A systematic review and meta-analysis. Burns 2016;42(4):717–27.
111. Lincoff AM et al. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. N Engl J Med 2023;389:2.
112. Glueck CJ, Wang P. Testosterone therapy, thrombosis, thrombophilia, cardiovascular events. Metabolism 2014;63:989-94.
113. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:1715-44.