GLP1- evidencias de novos benefícios no emagrecimento

O uso de medicações análogas a este neuromodulador, o GLP1 têm surpreendido os médicos quantos aos seus benefícios. A ativação de receptores cerebrais ao GLP-1 envolve vias de segundo mensageiro e eventos iônicos no sistema nervoso autônomo, que explicam as ações centrais essenciais do GLP1 como neuromodulador, o qual coordena a ingestão de alimentos em resposta a um problema fisiológico e relacionado ao estresse. Alterações na sinalização de GLP-1 associadas à obesidade ou estresse crônico induz a diminuição do apetite.

Fonte: Diz-Chaves Y et al. Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) in the Integration of Neural and Endocrine Responses to Stress. Nutrients 2020;12(3304):1-32.

Psicotrópicos engordam. E daí?

Embora mudem a vida de muitos pacientes, medicamentos psicotrópicos são acompanhados por uma consequência não intencional, por uma epidemia de obesidade que aumenta a mortalidade, morbidade, e gastos médicos nesta população (1). 

1. Strassnig M, Brar JS, Ganguli R. Dietary intake of patients with schizophrenia. 

Psychiatry 2005;2:31–35.

Felizmente, o ganho de peso é um fator de risco modificável e uma melhor compreensão de sua patogênese x drogas psicotrópicas pode levar a o desenvolvimento de novas estratégias preventivas (2). 

2. Sfera A et al. The other Obesity Epidemic-of Drugs and Bugs. 

Front. Endocrinol 2020, 31 July https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00488

Além disso, estudos pré-clínicos relacionaram a disbiose intestinal com o peso ganho associado a drogas psicotrópicas, de forma que a identificação de marcadores biológicos capazes de refletir a saúde da microbiota intestinal é de importância primordial. 

Por exemplo, os níveis de propionato fecal podem refletir o status das bactérias do tipo Bacteroidetes em geral, já que esses micróbios são os principais produtores de propionato. Por outro lado, os níveis de indol podem ser mais específico da espécie, refletindo a presença do tipo Bacteroides thetaiotaomicron, especializada na produção de indol.

As drogas psicotrópicas diminuem os níveis da bactéria intestinal Bacteroides phylum. A ausência dos metabólitos gerados por este micororganismo podem desativar sensores xenobióticos como o recepto aryl hidrocarbônico (AhR) e o receptor pregnano X. Isso causa uma alteração na transcrição de genes relacionado ao metabolismo das drogas psicotrópicas, dos lipídeos e da homeostase dos radicais livres trazendo uma biodisponibilidade alterada destes medicamentos, aumento do peso corporal, e diminuição dos estoques corporais de ferro.

Figura 1:

O Triptofano, as fibras dietéticas e  os alimentos são convertidos pelas bactérias intestinais em AhR e PXR. O gênero de bactérias do tipo Bacteroidetes phylum gera a maior parte do propionato entérico, induzindo ativação e liberação de peptídeos anorexigênicos GLP-1 e PYY que diminuem o apetite via SNC. O propionato também pode atravessar a barreira hematoencefálica e agir nos neurônios POMC/CART hipotalâmicos, inibindo o comportamento alimentar. 

O indol que é um metabolito do triptofano também é um agonista do AhR, enquanto o IPA é um agonista PXR. A ativação desses sensores xenobióticos induz a transcrição enzimas metabolizadoras das drogas psicotrópicas, incluindo o CYP1A2 e o CYP3A4. Uma pequena fração de triptofano intestinal cruza para o cérebro, gerando o 5-HT central.

TRIPTOFANO

O TRP é um aminoácido essencial que não pode ser sintetizado no corpo humano, portanto, deve ser obtido inteiramente da dieta. No intestino, o TRP é convertido pelas bactérias, incluindo os Bacteroidetes em AhR e PXR que promovem a perda de peso e tolerância imunológica as bactérias comensais.

Em circunstâncias normais, o TRP é convertido no trato gastrointestinal em indol por bactérias produtoras de triptofanase, incluindo Bacteroidetes thetaiotaomicron (B. theta),  um membro do grupo Bacteroidetes phylum. Uma vez que a indol é um metabólito associado com perda de peso, o esgotamento dos Bacteroidetes pode levar à obesidade. 

Kumar A, Sperandio V. Indole signaling at the host-microbiota-pathogen interface. 

mBio 2019;10:e01031–19. doi: 10.1128/mBio.01031-19

Além disso, semelhantemente ao propionato, o indol também pode ativar as células L entéricas, liberando os hormônios anorexigenos GLP-1 e PYY, diminuindo ainda mais o peso corporal (Figura 1).

 Chimerel C et al. Bacterial metabolite indole modulates incretin secretion from intestinal enteroendocrine L cells. 

Cell Rep 2014;9:1202–8. doi: 10.1016/j.celrep.2014.10.032.

DROGAS PSICOTRÓPICAS como ANTIMICROBIANOS

A noção de que drogas psicotrópicas têm popriedades antimicrobianaremonta ao século XIX, quando Paulo Ehrlich observou a ação bactericida do azul metileno, uma molécula que levou a síntese da Clorpromazina, inaugurando o desenvolvimento dos agentes antipsicóticos (121). 

Além disso drogas com propriedades antidepressivas podem ser rastreados até o antimicrobiano isoniazida que pode induzir euforia em pacientes com tuberculose (122). Por essa razão, não deve ser surpreendente que muitos agentes psicotrópicos retêm propriedades antimicrobianas. No entanto, com o advento do microbioma, estes dados históricos recapturaram a atenção dos pesquisadores e médicos, levando alguns a ligar a psicose crônica à infecção, imunidade e tratamentos antimicrobianos (123).

A maioria dos estudos em humanos descobriu que o Bacteroidetes phylum (que junto com o Firmicutes compreendem 90% da microbiota intestinal) é mais vulnerável a psicotrópicos do que outras bactérias (6.124). Por exemplo, o tratamento crônico com Risperidona em crianças foi associado com menos bacteroidetes fecais em comparação ao grupo controles (97). 

Bahr SM et al. Use of the second-generation antipsychotic, risperidone, and secondary weight gain are associated with an altered gut microbiota in children. Transl Psychiatry 2015;5:e652. doi: 10.1038/tp.2015.135.

Isso é surpreendente, uma vez que os Bacteroidetes são bem conhecidos por sua resistência a antibióticos em virtude de expressar numerosas bombas de efluxo de drogas (BEP) o que facilita a expulsão dos antibióticos do compartimento intracelular (125). Curiosamente várias drogas psicotrópicas, incluindo o antipsicótico loxapina, as fenotiazinas, e os inibidores seletivos de recaptação de serotonina bloqueiam efetivamente os BEPs microbianos, provavelmente explicando sua ação bactericida seletiva contra Bacteroidetes phylum (126-128). 

Além disso, os queladores de ferro foram recentemente

encontrado para ser eficaz DEP-inibidores, uma propriedade que pode

explicar sua ação bactericidal contra o dependente de ferro

Bacteroides phylum (129). De fato, outra razão, Bacteroidetes

filo pode ser mais suscetível a drogas psicotrópicas é

que, ao contrário de Firmicutes e Actinobacterias que podem sintetizar

heme, Bacteroidetes, que não têm o maquinário enzimático para

sintetizar esta proteína de ferro, dependem de escoar-lo a partir do

ambiente cólon (82.130, 131). Por outro lado, como Bacteroidetes

filo gera propionato que facilita a absorção de ferro,

seu esgotamento pode impactar as lojas de ferro anfitriãs (12, 15, 97, 132).

Além disso, a absorção de ferro prejudicada pode ativar a nutrição

imunidade em IECs e macrófagos para sequestrar este biometal

e negá-lo a patógenos, exacerbando hipoferremia e

síndrome metabólica (133.134). Neste ponto, um novo estudo

em crianças e adolescentes cronicamente tratados com RSP encontrados

que o status de ferro foi inversamente corelated com ganho de peso,

contribuindo para a síndrome da sobrecarga de ferro disetabollica (DIOS)

(135)